制备7-氨基-3-丙烯基头孢菌素酸及其脂类的方法技术

本发明专利技术提供了新型头孢菌素中间体，７β－氨基－３－［（Ｚ）－１－丙烯（－１－）基］－３－头孢烯－４－羧酸及其酯类，具有以上通式．其中３－丙烯基的构型是Ｚ型有时又称顺式（Ｃｉｓ），Ｒ为氢或通常的羧基保护基，及其酸加成盐及Ｒ为氢时的上述物质的金属盐．这些化合物可用作制备口服有效的头孢菌素的中间体．（*该技术在2006年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请为我们1983年12月28日提出的序号为564，604的专利申请的部分继续申请，该申请现为美国专利，专利号4，520，022，1985年5月28日授与。1983年12月28日的专利申请是1983年1月28日提出，现已放弃的序号为461，833的专利申请的部分继续申请，序号为564，604的专利申请完全披露于此作为参考。联合王国书1，342，241号，公布于1974年1月3日(对应的美国专利号为3，769，277及3，994，884分别于1973年10月30日，及1976年11月30日授与)披露了化合物Ⅵ，但无7β-氨基-3-[(Z)-1-丙烯(-1)基]-3-头孢烯-4-羧酸作为制备中的中间体的描述。 美国专利4，409，214号(1983年10月11日授与)披露了化合物Ⅶ可由7-亚苄基氨基3-三苯基甲基3-头孢烯-(4)-羧酸二苯基甲酯进行Witting反应而制备，这在制备方法38及39中提到，但是既没有7β-氨基-3-[(Z)-1-丙烯(-1)基]-3-头孢烯-4-羧酸的描述也无其他3-[1-丙烯(-1)基]头孢菌素化合物的描述。 美国专利4，110，534号(1978年4月29日授与)特别提到用Witting反应制备如Ⅵ及Ⅶ这些化合物，见8，9，及49栏(实例21)。H.O.House等(见有机化学杂志Jour.org.Chem)29，3327-3333(1964))研究了溶剂及添加剂(包括锂盐)对醛的Witting反应中生成的顺式烯烃与反式烯烃的比例的影响。本专利技术涉及具有通式Ⅰ的头孢菌素中间体，由此产生的合成上有用的酸加成盐及金属盐，以及它们的制备方法。 在通式Ⅰ的化合物中，3-丙烯基的构型是Z型或顺式，R是氢或通常的羧基保护基。所谓通常的羧基保护基是指通常在头孢菌素合成中用作保护氨基或羧基的那种保护基。适宜的羧基保护基包括芳烷基如苄基，对一甲氧苄基，邻-硝基苄基，对-硝基苄基及二苯甲基(Ph2CH-);烷基如叔-丁基;卤代烷基如2，2，2-三氯乙基，链烯基如烯丙基2-氯烯丙基，烷氧甲基如甲氧基甲基，2-(三甲硅烷基)乙基，三甲硅烷基，叔-丁基二甲硅烷基，叔-丁基二苯基硅烷基，及在文献中所描述的其他羧基保护基，例如，在英国书1，399，086中所述。我们认为最好采用酸处理时容易除去的羧基保护基，尤其是二苯甲基或叔-丁基，R为H时的上述物质的酸加成盐及金属盐，也是本专利技术的一部分。3-丙烯基Z型或顺式构型是本类化合物的关键问题。这一特征决定了头孢菌素最终产物具有有利的革兰阴性抗菌性能，该头孢菌素最终产物是原申请(序号564，604)的主题。合成上有用的酸加成盐包括通式Ⅰ与无机酸如盐酸，硫酸，磷酸和与有机酸如对一甲苯磺酸以及其他在头孢菌素工艺中所熟悉和采用的酸生成的盐。通式Ⅰ中R为氢的那些物质也形成金属盐，合成上适用的金属盐包括钠盐，钾盐，钙盐，镁盐，铝盐及锌盐。本专利技术最好的化合物是1、7β-氨基-3-〔(Z)-1-丙烯(-1)基〕-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯2、7β-氨基-3-〔(Z)-1-丙烯(-1)基〕-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯盐酸盐3、7β-氨基-3-〔(Z)-1-丙烯(-1)基〕-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯硫酸盐4、7β-氨基-3-〔(Z)-1-丙烯(-1)基〕-3-头孢烯-4-羧酸钠盐5、7β-氨基-3-〔(Z)-1-丙烯(-1)基〕-3-头孢烯-4-羧酸钾盐6、7β-氨基-3-〔(Z)-1-丙烯(-1-)基〕-3-头孢烯-4-羧酸本专利技术的另一方面涉及通式Ⅰ化合物的制备方法，最优操作示于反应流程1及2。在反应流程1中，二苯基甲基被作为羧基的最优保护基，但本领域中已知的其他羧基保护基也可应用。在化合物Ⅲ与乙醛进行的Witting反应中，我们发现加入适当的卤化锂如氯化锂，溴化锂或碘化锂可提高收率及反应产物Ⅱa中Z/E异构体的比例，进行此反应宜加入5～15化学当量的溴化锂，最好是10化学当量的溴化锂。二氯甲烷是最好的反应介质，它最好含较小比例的诸如二甲基甲酰胺或异丙醇之类的助溶剂，即每份二氯甲烷约加1/10到1/3份助溶剂(按体积计)。反应温度范围以-10℃到+25℃为宜，最好是0℃到25℃。将Witting反应产物Ⅱa萃取到合适的溶剂如乙酸乙酯中，萃取液用吉腊往(Girard)试剂T处理即得本专利技术的7-氨基头孢烯-3化合物Ⅰa。参看本文中的操作3。接着用三氟乙酸(TFA)处理Ⅰa得7β-氨基-3-〔(Z)-1-丙烯(-1)基〕-3-头孢烯-4-羧酸(Ⅰb，操作7)，Z/E比例等于9/1。用通常的酰氯法或活化酯法用对-羟苯基甘氨酸使Ⅰb酰化即得原申请中(序号为564，604)的口服有效头孢菌素Ⅴ。另一条路线是用N-BOC(叔-丁氧基羰基)保护的对羟苯基甘氨酸在DCC(三环己基碳化二亚胺)存在下使7β-氨基-3-丙烯(-1)基头孢菌素酯Ⅰa酰化，随后用TFA(三氟乙酸)除去保护基亦得头孢菌素Ⅴ。 在实验操作中出现的符号及意义如下Ph＝苯基BOC＝-COO(CH3)3DCC＝二环己基碳化二亚胺TFA＝三氟乙酸ETTOAC＝乙酸乙酯DMF＝二甲基甲酰胺操作17-亚苄基氨基-3-三苯基磷鎓甲基-3-头孢烯-(4)-羧酸二苯基甲酯氯化物在室温下于7-氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯盐酸盐(200克，0.44摩尔)的CH2Cl2(940毫升)悬浮液中加入1N NaOH(440毫升)。混合物振摇10分钟，分出有机层。在有机层中加入MgSO4(75克)及苯甲醛(51克，0.48摩尔)，将混合物在室温下放置3小时。将反应混合物过滤，用CH2Cl2(200毫升)洗不溶物，在滤液及洗液的合并液中加入三苯基膦(126克，0.48摩尔)。混合物在减压下浓缩至400毫升左右，并放置4天。所产生的粘性油用乙酸乙酯(1升)稀释并进行研磨以析出本标题的化合物，产物为浅黄色结晶形粉末，过滤收集，真空干燥，得322克(96%)，熔点185°-190℃(分解)。IRνKBrmaxcm-11780，1720，1630。UV nm(ε)260(24100)操作27-亚苄基氨基-3-〔(三苯基亚正膦基)甲基〕-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯(Ⅲ)将7-亚苄基氨基-3-三苯基磷基甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯氯化物(322克，0.42摩尔)及5N Na2CO3(252毫升)在CH2Cl2(1.6升)中的混合物在室温下剧烈搅拌15分钟。分出有机物，用MgSO4干燥，浓缩到约500毫升体积。浓缩物用丙酮(1升)稀释，搅拌，得到浅黄色晶体粉末，过滤收集得237克(78%)的Ⅲ，熔点195～198℃(分解)。IRνKBrmaxcm-11770，1620。UV nm(ε)254(23000)，389(22000)。NMR ppm2.56&3.16(2H，ABq)，5.00(1H，d，J＝4 Hz)，5.23(1H，d，J＝4 Hz)，5.47(1H，d，J＝22 Hz)，6.95(1H，s)，7.2～7.8(30H，m)，8.55(1H，s)。操作87-氨基-3-〔(Z)-丙烯(-1)基〕-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯盐酸盐(Ⅰa盐酸盐)。LiBr(19克，216毫摩尔)溶于本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备具有以下结构式的化合物＊＊＊（其中３－丙烯基具有Ｚ构形，Ｒ为氢或通常的羧基保护基）、其酸加成盐以及Ｒ为氢时的上述物质的金属盐的方法，该方法包括使具有下列结构式的中间体＊＊＊（其中Ｒ的含义与上面所指明的含义相同，ｐｈ为苯基 ）与乙醛在惰性有机反应介质中进行反应，该介质含括二氯甲烷，Ｎ，Ｎ′－二甲基甲酰胺，异丙醇或它们的混合物，反应温度在０℃到２５℃之间，以产生用下式表示的化合物＊＊＊然后脱去亚苄基或同时脱去亚苄基与羧酸保护基，如果需要，再分离３－（Ｚ） 及３－（Ｅ）异构体，以产生用下式表示的化合物＊＊＊其中Ｒ的含义与上述相同。

【技术特征摘要】
US 1985-4-22 725,8711.制备具有以下结构式的化合物(其中3-丙烯基具有Z构形，R为氢或通常的羧基保护基)、其酸加成盐以及R为氢时的上述物质的金属盐的方法，该方法包括使具有下列结构式的中间体(其中R的含义与上面所指明的含义相同，ph为苯基)与乙醛在惰性有机反应介质中进行反应，该介质含括二氯甲烷，N，N′-二甲基甲酰胺，异丙醇或它们的混合物，反应温度在0℃到25℃之间，以产生用下式表示的化合物然后脱去亚苄基或同时脱去亚苄基与羧酸保护基，如果需要，再分离3-(Z)及3-(E)异构体，以产生用下式表示的化合物其中R的含义与上述相同。2.权利要求1所述方法，其中R系选自氢，甲氧基甲基，2，2，2-三氯乙基，2-(三甲对烷基)乙基，叔丁基，苄基，二苯基甲基，邻-硝基苄基，对-硝基苄基，三甲硅...

【专利技术属性】
技术研发人员：星英秋，奥村润，内藤隆之，阿部芳男，油木慎平，
申请(专利权)人：布里斯托尔米尔斯斯奎布公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]