一种N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的制备方法技术

本发明专利技术涉及N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的制备方法。其步骤如下(1)乙酸乙酯和一氧化碳在乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂介质中，催化剂作用下反应得到甲酰基乙酸乙酯的钠盐；催化剂为乙醇钠或甲醇钠；(2)甲酰基乙酸乙酯的钠盐加入到乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂后，再与二甲胺盐反应制得N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯。其避免使用昂贵及毒性大的原材料，工艺简单，易操作，两步法使得各种杂质的含量降到最低，提高了的主反应的转化率；通过调整混合溶剂的比例来降低反应体系的粘稠度，使得工艺更容易放大，适合大规模的工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的制备方法。
技术介绍
N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯是用作喹诺酮类药物的中间体，尤其是制备盐酸环丙沙星的重要中间体。盐酸环丙沙星是一类抗菌药，用于敏感菌引起的泌尿生殖系统感染，呼吸道感染，包括敏感革兰阴性杆菌所致支气管感染急性发作及肺部感染。胃肠道感染，由志贺菌属、沙门菌属、产肠毒素大肠埃希菌、亲水气单胞菌、副溶血弧菌等所致。另可治疗伤寒骨和关节感染，皮肤软组织感染，败血症等全身感染。目前盐酸环丙沙星已经成为基药，其用量不断增加，经济效益和社会效益显著。盐酸环丙沙星目前的工艺在安全、环保及生产效率方面都存在着很大的问题，以N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯和2，4-二氯-5-氟苯甲酰氯为主原料的新工艺不仅克服了旧工艺的缺点，而且使得总成本有大幅的下降，具有良好的工业前景。综合国内外的文献报道，已有多种N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的合成工艺路线：WO2006/15842A1中采用甲酸乙酯和乙酸乙酯在钠氢存在下,缩合生成甲酰基乙酸乙酯钠盐,再与二甲胺盐酸盐反应制得N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯。该方法使用钠氢为碱，收率低且钠氢价格高，同时钠氢遇水会爆炸，因此在生产前的前置准备需要在生产环境上做完整的除水干燥。同时也要妥善处理使用过的袋子等，有沾过钠氢的设备，尤其在反应时会产生氢气，存在一定的安全隐患，难以工业化生产。WO2000000460、CN101293850A以丙烯酸乙酯或丙二酸二乙酯先与氢氧化钾生成单钾盐，再与DMF-硫酸二甲酯缩合反应制得N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯。该方法需要两步，中间过程制备单钾盐难以控制且使用到剧毒品硫酸二甲酯，安全性差。US5446192报道了硫酸二甲酯与DMF制得亚胺络合物，经与二甲胺反应生成二甲胺取代的亚胺络合物，再与叔丁醇钾反应得到Bredereck’s试剂，最后与乙酸乙酯反应制备N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯。该方法中最后一步Bredereck’s试剂与乙酸乙酯需要在高温高压条件下反应20小时，反应条件苛刻，原料硫酸二甲酯毒性大，安全性差。EP388744、US5030747以一氧化碳为原料，高压下与乙酸乙酯反应生成甲酰基乙酸乙酯的钠盐，再与二甲胺盐酸盐反应制得N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯。该方法操作简单，原料易得，成本低，但是在第二步反应过程中，由于中间体甲酰基乙酸乙酯的钠盐在溶剂中的溶解度差，导致物料流动性差，不易工业化操作。CN103833565以一氧化碳、乙酸乙酯和二甲胺为原料，一定温度和压力下通过“一锅法”制备N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯。该方法是在前两个专利的基础上稍作改进，但一锅法产生的母液非常粘稠，难以后处理；且会产生很多副产品如N,N-二甲基甲酰胺及N,N-二甲基乙酰胺等。以丙炔酸乙酯与苄基二甲胺在溴化锌催化下，乙腈溶剂中反应制备N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯(TetrahedronLetters，2004，46(1)，69)；DMF和乙氧基乙炔在三氟化硼的催化下制备N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯(RecueildesTravauxChimiquesdesPays-BAS，1966，85，929)；三聚氯氰与六分子的DMF反应生产Gold’s试剂，再与乙酸乙酯在醇钠作用下制备N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯(SyntheticCommunications，1982，12(2)，939)等，这些工艺路线都存在反应时间苛刻，产率低，原料价格高，采购较困难的问题，难以大规模生产。
技术实现思路
为克服现有技术存在的上述问题，本专利技术提供了一种N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的制备方法。其避免使用昂贵及毒性大的原材料，工艺简单，易操作，两步法使得各种杂质的含量降到最低，提高了的主反应的转化率；通过调整混合溶剂的比例来降低反应体系的粘稠度，使得工艺更容易放大，适合大规模的工业化生产。一种N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的制备方法，其步骤如下(1)乙酸乙酯和一氧化碳在乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂介质中，催化剂作用下反应得到甲酰基乙酸乙酯的钠盐；催化剂为乙醇钠或甲醇钠，催化剂与原料乙酸乙酯的摩尔比为1：1～2.5：1，溶剂乙酸乙酯与乙醇的质量比为1：1～3：1；(2)甲酰基乙酸乙酯的钠盐加入到乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂后，再与二甲胺盐反应制得N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯；乙酸乙酯与乙醇的质量比为1：1～3：1。所述的步骤(2)中二甲胺盐为二甲胺盐酸盐，二甲胺碳酸盐，二甲胺硫酸盐，二甲胺磷酸盐，二甲胺盐与乙酸乙酯的摩尔比为1：1～2：1。所述的步骤(1)中反应压力为2～4MPa，反应温度为30～80℃，反应时间为2～8h。所述的步骤(2)中反应压力为2～4MPa，反应温度为0～60℃，反应时间为2～8h。所述的步骤(1)具体步骤为，在高压釜中加入乙酸乙酯，甲醇钠或乙醇钠及乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂，关闭高压釜，开动搅拌，氮气置换，然后充入一氧化碳，升温反应，得到中间体甲酰基乙酸乙酯的钠盐。所述的步骤(2)具体步骤为，甲酰基乙酸乙酯的钠盐及乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂，搅拌，分批加入二甲胺盐，反应得到N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯。所述的步骤(1)中催化剂与原料乙酸乙酯的摩尔比为2：1，乙酸乙酯与乙醇的质量比为2.2：1。所述的步骤(2)中催化剂与乙酸乙酯的摩尔比为2：1，乙酸乙酯与乙醇的质量比为2.2：1。本工艺路线共两步，如图4所示，乙酸乙酯、一氧化碳、乙醇在一定温度、一定压力下反应得到甲酰基乙酸乙酯的钠盐，然后调整乙酸乙酯和乙醇的比例后，再与二甲胺盐反应制得N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯。整个工艺路线原料便宜易得，溶剂易回收，成本低，工艺简单，操作方便，产品纯度高，总收率高。有益效果：1、工艺分两步先制备甲酰基乙酸乙酯的钠盐，然后将反应体系中的一氧化碳置换干净再与二甲胺盐反应，有效降低了体系中杂质的含量；2、由于中间体甲酰基乙酸乙酯的钠盐是固体，在体系中的浓度高，导致其流动性差，本工艺在第二步反应中通过调整混合溶剂的比例，增加中间体的溶解度，大幅降低了反应体系的粘稠度，使得工艺更容易放大，适合大规模的工业化连续生产；3、整个工艺原材料便宜易得，溶剂容易回收，且两步反应的总收率高达90％，产品纯度99.5％。附图说明图1本专利技术实施例1中N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的纯度图2为本专利技术中间体甲酰基乙酸乙酯的钠盐的氢谱图图3本专利技术实施例1中N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的氢谱图图4本专利技术的工艺路线具体实施方式实施例1步骤1：在高压釜中加入乙酸乙酯(88g，1mol)，乙醇钠(68g，1mol)及440g的混合溶剂(乙酸乙酯/乙醇＝1：1)，关闭高压釜，开动搅拌，氮气置换，然后充入3.0MP的一氧化碳，升温到40℃。该温度和压力下，反应4小时，降温，泄压，出料，得到中间体甲酰基乙酸乙酯的钠盐。步骤2：在三口烧瓶中加入中间体甲酰基乙酸乙酯的钠盐及176g混合溶剂(乙酸乙酯/乙醇＝1：1)，开动搅拌，10℃分批加入二本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种N,N‑二甲氨基丙烯酸乙酯的制备方法，其特征在于：(1)乙酸乙酯和一氧化碳在乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂介质中，催化剂作用下反应得到甲酰基乙酸乙酯的钠盐；催化剂为乙醇钠或甲醇钠，催化剂与原料乙酸乙酯的摩尔比为1：1～2.5：1，溶剂乙酸乙酯与乙醇的质量比为1：1～3：1；(2)甲酰基乙酸乙酯的钠盐加入到乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂后，再与二甲胺盐反应制得N,N‑二甲氨基丙烯酸乙酯；乙酸乙酯与乙醇的质量比为1：1～3：1。

【技术特征摘要】
1.一种N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的制备方法，其特征在于：
(1)乙酸乙酯和一氧化碳在乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂介质中，催化
剂作用下反应得到甲酰基乙酸乙酯的钠盐；催化剂为乙醇钠或甲醇钠，催
化剂与原料乙酸乙酯的摩尔比为1：1～2.5：1，溶剂乙酸乙酯与乙醇的质
量比为1：1～3：1；
(2)甲酰基乙酸乙酯的钠盐加入到乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂后，再
与二甲胺盐反应制得N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯；乙酸乙酯与乙醇的质量比
为1：1～3：1。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤(2)
中二甲胺盐为二甲胺盐酸盐，二甲胺碳酸盐，二甲胺硫酸盐，二甲胺磷酸
盐，二甲胺盐与乙酸乙酯的摩尔比为1：1～2：1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤(1)
中反应压力为2～4MPa，反应温度为30～80℃，反应时间为2～8h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤(2)
中反...

【专利技术属性】
技术研发人员：李文森，
申请(专利权)人：南京卓业医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32