如式（Ｉ）所示的新型吡咯并嘧啶化合物及其药学可接受衍生物。所述化合物适用于抑制ＩＧＦ－１Ｒ。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,3-d]嘧啶-4-基)氨 ...的制作方法专利说明，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺衍生物 专利
本专利技术涉及吡咯并嘧啶衍生物、包含其的组合物和药物以及制备和使用这些化合物、组合物和药物的方法。这些吡咯并嘧啶衍生物适用于治疗与IGF-1R和IR活性失当有关的疾病。
技术介绍
受体酪氨酸激酶(RTKs)涉及通过蛋白中的酪氨酸残基的羟基的可逆磷酸化控制各种细胞功能的细胞信号传导途径，所述细胞功能包括细胞分裂、生长、代谢、分化和存活。胞外信号通过细胞表面受体的活化转导，采用蛋白磷酸化和蛋白去磷酸化事件的复杂的舞蹈术级联进行放大和传播以避免信号传导失控。这些信号传导途径为高度调节的，通常通过其中每种激酶可自身被一种或多种其它激酶和蛋白质磷酸酶调节的复杂和相互结合的激酶途径。这些精细协调的系统在生物学非常重要，以至于多种细胞增殖障碍都与一种或多种由酪氨酸或丝氨酸/苏氨酸激酶介导的各种细胞信号传导途径的缺陷有关。 受体酪氨酸激酶(RTKs)催化包括它们自身在内的各种蛋白中的某些酪氨酰氨基酸残基的磷酸化作用，所述蛋白控制细胞生长、增殖和分化。胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)为胎儿和出生后细胞类型中普遍存在的跨膜酪氨酸激酶。 IGF信号传导轴由多个配体(IGF-1、IGF-2和胰岛素)、至少六个结合蛋白和蛋白酶的高亲和配体、多个受体(IGF-1R & IGF-2R、IR和IRR)和许多其它下游信号传导蛋白构成(Pollak，MN等，NatureReviews Cancer(2004)4(7)505-518)。Adams等，Cell.Mol.LifeSci.(2000)571050-1093和Benito，M等，Int J Biochem CellBiol(1996)28(5)499-510中综述了IGF-1R的结构和功能。该受体由配体IGF-1和IGF-2活化，其为通过IGF-1R和IR以内分泌、旁分泌和自分泌方式发信号的促有丝分裂蛋白。IGF-1受体活化引发的细胞反应包括细胞增殖，防止细胞凋亡(同前)。IGF-1R过度表达会导致培养细胞的恶变，而其下调可逆转转化的肿瘤细胞表现型，并可能使其对细胞凋亡(同前)敏感。 有两种IR基因的剪接变体，调节葡萄糖摄取的IR-B同种型在肝脏、肌肉和脂肪组织中表达，而外显子11变体人胰岛素受体同种型A(IR-A)与IGF-2以高度亲和力结合，促进增殖并防止细胞凋亡(Sciacca L.Oncogene(2002)21(54)8240-8250)。IR-A主要在胎儿组织和恶性肿瘤中表达，在该受体中，IGF-2比胰岛素更能有效刺激癌细胞迁移(Sciacca，Oncogene(2002)，见上)。胰岛素受体相关性受体(IRR)与IR的激酶区域具有79％的同源性，其仅在少数有限的细胞类型中表达(Dandekar，AA等，Endocrinology(1998)139(8)3578-3584)。 IGF-1R为杂四聚体的跨膜细胞表面受体(Benito，Int J BiochemCell Biol(1996))。IGF-1结合区域为IGF-1R胞外α链的一部分，而胞内β链包含酪氨酸激酶区域。三个酪氨酸残基代表在IGF-1Rβ催化区域的活化环上的自磷酸化作用位点，特别是Tyr1131、Tyr1135和Tyr1136(Li，W等，J.Biol.Chem.(2006)281(33)23785-23791)。完全受体活化需要三个酪氨酸残基全部磷酸化，然后进行近膜酪氨酸和羧基末端丝氨酸的磷酸化。胰岛素受体在活化环和近膜区具有三个类似的自磷酸化作用位点。活化和自磷酸化导致多种停靠蛋白的募集，并产生胞内信号传导(Benito，Int J Biochem CellBiol(1996))。一旦被活化，IGF-1R和IR可使许多胞内蛋白底物磷酸化或直接与它们相互作用，所述蛋白底物包括IRS-1、IRS-2、Grb2、Grb10、Grb14、Shc、SOC、14.3.3、FAK，或间接与其它蛋白如PI3K和MAPK相互作用(Benito，M等Int J Biochem CellBiol(1996)28(5)499-510)(Brown，GC等，Biochem.J(1992)2841-13；Bruning，JC等，Mol.Cell(1998)2(5)559-569)。黏着斑激酶(FAK)令人特别感兴趣，因为其可调节细胞存活、增殖、迁移和侵入。FAK由生长因子受体如IGF-1R通过其N-末端区域的结合并在TyR397自磷酸化而活化。活化或过度表达的FAK普遍存在于多种癌症中，可能在人类癌发生中起一定作用(2007)73(5)597-609)。 除了其在癌症中的作用外，胰岛素样生长因子受体在生长和发育中也起着重要和多样的作用(Benito，M等Int J Biochem CellBiol(1996)28(5)499-510)。IGF-1R还与几种代谢和免疫疾病有关(Walenkamp，MJ等，Horm.Res.(2006)66(5)221-230；Kurmasheva，R.T等，Biochim.Biophys.Acta-Rev on Cancer(2006)1766(1)1-22；Bateman，JM等，Cell.Mol.Life Sci.(2006)63(15)1701-1705，LeRoith，D，等，Can.Lett.(2003)195127-137和Samani A，等，EndocrineReviews 28(1)20-47.) 经过最近15年，已完全证明了IGF/IGF-1R信号传导系统在癌症中的作用。特别地，IGF-1R在人类癌症中的影响源自其在刺激有丝分裂发生、迁移(mobility)和转移(metastasis)以及在防止细胞凋亡中的作用(Kurmasheva，Biochim.Biophys.Acta(2006))。随着理解的深入，人们对IGF/IGF-1R越来越感兴趣，除了其抗细胞凋亡和促有丝分裂作用外，IGF/IGF-1R信号传导似乎还是转化表型的建立和延续所必需的。已充分证明构建性活化或过度表达，通常导致非粘附细胞生长，甚至在血清耗尽的体外条件下也是如此，并与裸小鼠中肿瘤的形成有关(Kaleko M等，Mol Cell Biol.(1990)10(2)464-473)。也许甚至更重要的是，已确定证明其中对IGF-1R编码基因去活化的细胞对通常可使正常细胞永生的药物引起的转化完全耐受，如PDGFR或EGFR的过度表达、SV40病毒的T抗原、牛乳头状瘤病毒的E5蛋白和活化的ras。(DeAngelis T等，Cell.Physiol.(1995)164()214-221；Coppola D等，Mol.Cell.Biol.(1994)14(7)4588-4595；Morrione AJ，Virol.1995695300-5303；Sell C等，Mol.Cell.Biol.(1994)14(6)3604-3612；Sell C等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1993)90(23)11217-11221)。因此，IGF-1R被认为是防止致本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物或其药学可接受盐或溶剂合物， ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： Ｒ↑［１］选自Ｈ和烷基Ｃ１－Ｃ３； Ｒ↑［２］选自Ｈ、烷基Ｃ１－Ｃ３和卤素； Ｒ↑［３］选自Ｈ、ＯＨ、烷基Ｃ１－Ｃ６、－亚烷基Ｃ１－Ｃ６－ＯＨ、－亚烷基Ｃ１－Ｃ６－苯基（任选被卤素取代）和－亚烷基Ｃ１－Ｃ６－Ｃ（Ｏ）ＮＨ↓［２］； Ｒ↑［４］选自Ｈ、卤素、烷基Ｃ１－Ｃ６和－Ｏ－烷基Ｃ１－Ｃ６；或 Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］与连接它们的原子一起形成五或六元内酰胺； Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］各自独立选基Ｃ１－Ｃ６、－（ＣＨ↓［２］）↓［２－４］－卤素和－（ＣＨ↓［２］）↓［２－４］－ＳＯ↓［２］－烷基Ｃ１－Ｃ６；或 Ｒ↑［２２］和Ｒ↑［２３］与连接它们的Ｎ原子一起形成包含该Ｎ原子和任选选自Ｎ和Ｏ的额外杂原子的四、五或六元杂环，其中所述环任选被－ＯＨ或－烷基Ｃ１－Ｃ６取代。自Ｈ、卤素、烷基Ｃ１－Ｃ６和－Ｏ－烷基Ｃ１－Ｃ６， 或 Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］与连接它们的芳基一起形成萘； Ｒ↑［７］选自烷基Ｃ１－Ｃ６、－Ｏ－烷基Ｃ１－Ｃ６、卤素、－Ｎ－Ｒ↑［１９］Ｒ↑［１９］和－Ｏ－亚烷基Ｃ１－Ｃ６－卤素１－３；Ｒ↑［８］选自Ｈ、卤素和烷基Ｃ１－Ｃ６； Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］之一选自－亚烷基Ｃ１－Ｃ６－ＳＯ↓［２］－烷基Ｃ１－Ｃ６、－ＮＲ１９－亚烷基Ｃ０－Ｃ６－Ｃ（Ｏ）－亚烷基Ｃ０－Ｃ６－ＮＲ↑［２２］Ｒ↑［２３］、－Ｏ－亚烷基Ｃ０－Ｃ６（任选被羟基取代）－ＮＲ↑［２２］Ｒ↑［２３］， ＊＊＊、＊＊＊和＊＊＊；和 Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］中的另外一个选自Ｈ、烷基Ｃ１－Ｃ６、－Ｏ－烷基Ｃ１－Ｃ６和卤素； 其中Ｈｅｔ１和Ｈｅｔ２各自独立为具有Ｎ原子和任选一或两个选自Ｎ和Ｏ的额外杂原子的五或六元杂环，和 每个Ｒ↑［１４］独立选自Ｈ、ＯＨ、卤素、烷基Ｃ１－Ｃ６、－Ｏ－烷基Ｃ１－Ｃ６、－环丙基、－Ｃ（Ｏ）－烷基Ｃ１－Ｃ６、ＳＯ↓［２］－烷基Ｃ１－Ｃ６、－（ＣＨ↓［２］）↓［１－４］－卤素和－（ＣＨ↓［２］）↓［１－４］－ＳＯ↓［２］－烷基Ｃ１－Ｃ６； 或 Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］与连接它们的原子一起形成包含一或两个Ｎ原子且其余的为Ｃ原子的五、六或七元杂环，其中至少一个Ｎ原子被Ｒ↑［１５］取代，杂环上的Ｃ原子任选被一个或多个选自Ｒ↑［１６］和（Ｒ↑［１９］）↓［１－２］的基团取代； 其中Ｒ↑［１５］选自Ｈ、－烷基Ｃ１－Ｃ４、－亚烷基Ｃ...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：SD张伯伦，F小迪恩达，R格尔丁，M哈斯加瓦，K孔茨，JB肖特威尔，J威尔逊，HJ雷，Y米亚扎基，N尼施加基，S帕特奈克，A雷曼，K斯蒂芬斯，B杨，
申请(专利权)人：葛兰素史密丝克莱恩有限责任公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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