用于治疗痤疮皮损的阿达帕林和过氧化苯甲酰的组合制造技术

本发明专利技术涉及阿达帕林或其药学上可接受的盐在制备用于减少痤疮皮损数量的药用组合物中的应用，所述应用通过联合或结合过氧化苯甲酰（ＢＰＯ），每日局部外用。推荐的治疗方法可以采用阿达帕林和ＢＰＯ联合的药用组合物的形式，或者将两种药用组合物（一种含有阿达帕林而另一种含有ＢＰＯ）伴随应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗痤瘠皮损的阿达帕林和过氧化苯甲酰的组合本专利技术涉及减少痤疮皮损(acne lesions)数量的阿达帕林和过氧化 苯曱酰的联合或组合应用(associated use)。6--2-萘曱酸(下文称为阿达帕林) 是具有类视色素特性和抗炎特性类视色素的萘曱酸衍生物。这种分子 为开发局部治疗寻常痤疮和对类视色素过敏的皮肤病的物质。以商品名Differin⑧出售的阿达帕4木，是一种重量浓度为0.1%的 固体，其剂型包括"酒精性洗液"的溶液剂、水性凝胶剂和霜剂。拟将 这些组合物用于治疗痤疳。专利申请FR2 837 101描述了用于治疗痤 疮的重量浓度为0.3%的阿达帕林组合物。此外，专利申请WO 03/055 472描述了含有阿达帕林和过氧化苯 曱酰(BPO)的稳定的药用组合物。Korkut和Piskin在文章(J. Dermatology, 2005， 32: 169-173)中报 道了将晚上应用阿达帕林并早上应用BPO的联合治疗与单独应用每 一种活性成分治疗比较的研究结果。在经过11周的治疗期中，作者 未观察到联合治疗的任何优越性。令人惊奇的是，本专利技术人目前已经证实在保持同样的皮肤耐受性减少痤疮的皮损数量并改善病人的临床症状，疗效显著优于以单独应 用阿达帕林或单独应用BPO为基础的治疗方法。推荐的治疗可采用含有阿达帕林和BPO的组合的药用组合物的 形式，或伴随应用两种药用组合物(一种含有阿达帕林，而另一种含有 BPO)。因此，本专利技术的一个方面是阿达帕林或其药学上可接受的盐在药 用组合物，特别是规定剂量的组合物制备中的用途，所述组合物拟与过氧化苯曱酰(BPO)的联合或组合给予，用于治疗痤疮皮损，特别是 减少痤齊皮损的数量以及改善病人的临床症状。所述痤疮皮损优选为炎症性或非炎症性类型。痤疮最初的特点是角化紊乱，这些变化有时肉眼是无法观察到 的。此后随着皮脂腺的增大和皮脂增多，发展为肉眼可见的痤疳皮损。本专利技术特别关注痤疮皮损。所述术语"痤疮皮损"表示由痤疮引起 的非炎症性皮损(黑头粉刺和白头粉刺)以及炎症性皮损(丘疹、脓疱、 结节和嚢肿)。优选用根据本专利技术的组合或联合方法治疗所述炎症性皮 损。更优选地，将所述药用组合物每日局部皮肤外用。换句话说，本 专利技术涉及阿达帕林作为增强BPO作用的药物的使用。相反地，BPO 可增强阿达帕林的作用。术语"阿达帕林盐，，表示由药学上可接受的碱，特别是无机碱如氢 氧化钠、氢氧化钾和氨水或有机碱如赖氨酸、精氨酸或N-曱基葡糖胺 形成的盐。术语"阿达帕林盐，，还表示由脂肪族胺如二辛基胺和硬脂酰 胺形成的盐。所述"阿达帕林或其盐与过氧化苯曱酰的组合，，的表述表示一个同 时含有阿达帕林或其盐，以及过氧化苯曱酰的单一组合物。根据本专利技术的一个优选实施方案，所述药用组合物是一种固定的 组合，并在药学上可接受的介质中含有(i)至少一种选自阿达帕林及其 药学上可接受的盐的化合物，以及(ii)过氧化苯曱酰(BPO)。优选计划每日局部单次应用药用组合物。术语"药学上可接受的介质"表示一种与皮肤、粘膜和表皮相容的 介质。术语"固定的組合"应被理解为表示在同 一载体(单 一制剂)中活性 成分以固定剂量组合并被所述载体一起传递到应用位点的组合物。所述固定组合形式的药用组合物优选为凝胶剂；在这种情况下，两种活性成分在制备期间被*并在同 一种载体中被密切混合，在使用凝胶剂时，所述载体同时传递这两种活性成分。在本专利技术的另一个实施方案中，所述药用组合物为含有阿达帕林的组合物A的形式，其拟与含有BPO的组合物B伴随应用。组合物 A和组合物B优选以药剂盒的形式存在，所述药剂盒优选包括两个独 立的隔室，每一个隔室含有两种药用组合物A或B(双包装)中的一种， 并且可以同时给予这两种组合物，或者备选地，可为药剂盒的形式， 该药剂盒将在两个分开的包装中的至少两种产物(组合物A和组合物 B)组合在同一个大包装(presentation)中，优选为管子的形式(组合包装 (co-packaging))。在这种情况下，本领域技术人员可通过改变粘稠度、添加剂等将 所选择的药剂盒改变成最合适的配方。所述"伴随应用，，的表述表示将各组合物同时或一个接着另一个之 后，以任何次序或者以相继的顺序应用于皮肤(例如，其中含有BPO 的药用组合物B在含有阿达帕林的药用组合物A之前应用)，两者之 间的时间间隔小于l小时，优选小于30分钟，更优选小于15分钟， 最优选小于5分钟或甚至小于1分钟。因此，本专利技术的 一 个方面也是含有至少两种组分的药剂盒形式中 的组合物-至少含有阿达帕林或其药学上可接受的盐的第一种组分； -含有过氧化苯曱酰的第二种组分；拟将这两种组分伴随应用于皮肤、粘膜和/或表皮。优选每天单独局部皮肤应用组合物A和B。根据病人及其痤疮的严重程度，治疗的持续时间具有多变性。因 此，治疗周期可以从几周到几个月。 一个合适的治疗周期至少为2周， 优选在1个月到6个月之间，更优选的持续时间约为3个月，如果需 要，可延长治疗的持续时间。所有用于本专利技术的药用组合物可含有0.01%到2%的阿达帕林，优 选在0.05%到0.5%之间，更优选在0.1%到0.3%之间，含有0.1%到20%的BPO,优选在0.5%到10%之间，更优选在2%到5%之间，最优选 2.5%的BPO。所有的百分比以相对于所述组合物总重量的重量比表示。阿达帕林和BPO的比率在1:1到1:200之间，相反地，BPO和阿 达帕林的比率在1:1到1:200之间。优选阿达帕林:BPO的比率在1:1 到1:200之间，而阿达帕林:BPO的比率优选为1:25。优选地，两种活性成分的组合的效果至少是相加效应且优选增强 效应或协同效应。所述术语"增强效应"和"协同效应"表示治疗效果(成 功度)大于分別给予两种活性成分中的每一种各自应用所获得的效果 相加产生的效果。当将所述成分在同 一药用组合物中组合时，阿达帕林和BPO在药 用组合物中以协同剂量存在，即，可观察到对痤疮皮损和病人的临床 症状的协同作用和增强作用。药用组合物优选含有0.1%的阿达帕林和 2.5%的BPO。当组合物A和组合物B被分别应用时，阿达帕林和BPO分别以 协同剂量存在于组合物A和组合物B中，即，可观察到对痤疮皮损和 病人的临床症状的协同作用和增强作用，特别是当各组合物以相等的 量联合应用时。优选组合物A含有0.1%的阿达帕林而组合物B含有 2.5%的BPO。在这点上，幸亏有阿达帕林和BPO协同作用的实施例证实，本发的疗效以及更快的起效反应。根据本专利技术应用的所述药用组合物的剂型可以是软膏、乳剂(优选 乳霜剂型，如乳液或润发油)、散剂、浸渗衬垫(impregnatedpads)、溶 液、凝胶、喷雾剂、洗剂或混悬液。它们也可以是用于控释剂型的微 球体或纳米球体或脂质体或聚合载体或聚合物片(patches)和/或水凝胶 的混悬液形式。这些组合物可以是无水剂型、水溶液剂型或乳剂形式。在本专利技术的一个优选实施方案中，药用组合物为凝"交、霜剂或称为洗剂的溶液形式。优选含有阿达帕林和BPO的组合，或药用组合物A和/或组合物 B的药用组合物为凝胶剂。用于本专利技术的药用组合物可含有惰性添加剂或这些添加剂的组 合，例J(口-润湿剂；-质感增强剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
阿达帕林或其药学上可接受的盐在制备药用组合物中的应用，所述组合物拟与过氧化苯甲酰联合给予或与其伴随应用以减少痤疮皮损的数量。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M阿博查克拉弗内特，D格罗斯，C洛谢，M庞策特，
申请(专利权)人：盖尔德马研究及发展公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]