詹纳斯激酶抑制剂（Ｒ）－３－（４－（７Ｈ－吡咯并［２，３－ｄ］嘧啶－４－基）－１Ｈ－吡唑－１－基）－３－环戊基丙腈的盐制造技术

本发明专利技术提供（Ｒ）－３－（４－（７Ｈ－吡咯并［２，３－ｄ］嘧啶－４－基）－１Ｈ－吡唑－１－基）－３－环戊基丙腈的盐形式，其有用于调节詹纳斯激酶活性，并有用于治疗与詹纳斯激酶活性相关的疾病，包括例如免疫相关疾病、皮肤病、骨髓增生性病症、癌症以及其他疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基 ...的制作方法
本专利技术提供(R)-3-(4-(7H-吡咯并嘧啶_4_基)-IH-吡唑基)_3_环 戊基丙腈的盐形式，其有用于调节詹纳斯激酶(Janus kinase)活性，有用于治疗与詹纳斯 激酶活性相关的疾病，所述疾病包括例如免疫相关疾病、皮肤病、骨髓增生性病症、癌症以 及其它疾病。
技术介绍
蛋白激酶(PK)是一组调节各种重要的生物学过程的酶，所述过程包括细胞生长、 存活和分化；器官形成和形态发生；新血管形成；组织修复和再生等等。蛋白激酶通过催化 蛋白质(或底物)的磷酸化并由此调节各种生物学环境(context)中的底物的细胞活性来 发挥其生理功能。除了在正常组织/器官中的功能之外，许多蛋白激酶在包括癌症在内的 许多人类疾病中还起着专门的作用。蛋白激酶的一个亚组(也被称为致癌蛋白激酶)在异 常调节时可引起肿瘤形成和生长，并进一步有助于肿瘤的维持和发展(Blume-Jensen P等， Nature2001,411(6835) :355_365)。迄今，致癌蛋白激酶代表用于癌症干涉和药物开发的最 大的，最具有吸引力的蛋白质靶标组群之一。詹纳斯激酶(JAK)家族在涉及免疫应答的细胞增殖和功能的细胞因子依赖性调 节中发挥作用。当前，有四种已知的哺乳动物JAK家族成员JAKl (也称为詹纳斯激酶-1)、 JAK2 (也称为詹纳斯激酶_2)、JAK3 (也称为白细胞詹纳斯激酶；JAKL ；L-JAK和詹纳斯激 酶-3)和TYK2(也称为蛋白质-酪氨酸激酶2)。JAK蛋白的大小为120-140kDa，并包含7 个保守的JAK同源(JH)结构域；其中的一个是功能性催化激酶结构域，另一个是潜在发挥 调节功能和/或担当STATs的停靠位点(docking site)的假激酶结构域(Scott，Godshall 等，2002，前述)。在JAK激酶水平上阻断信号转导在人类癌症治疗上持有开发前景。抑制JAK激 酶也预期对患有诸如牛皮癣和皮肤致敏之类的皮肤免疫病症的患者具有治疗益处。因此， 人们广泛地寻找JAK激酶或相关激酶的抑制剂，几篇出版物报道了有效化合物种类，例如 2006年12月12日申请的序列号为11/637，545的美国专利申请中报道了某些JAK抑制剂， 其包括下文描述的(R)-3_(4-(7H-吡咯并嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈 因此，持续需要已知詹纳斯激酶抑制剂的新的或改进形式，以用于开发癌症和其 它疾病治疗用的新的、改进的、以及更有效的药物制剂。本文描述的盐形式和方法针对这些 需求以及其它目标。专利技术概述本专利技术尤其提供选自以下的盐(R)-3-(4-(7H-吡咯并嘧啶_4_基)-IH-吡唑基)_3_环戊基丙腈马 来酸盐；(R)-3-(4-(7H-吡咯并嘧啶_4_基)-IH-吡唑基)_3_环戊基丙腈硫 酸盐；以及(R)-3-(4_(7H-吡咯并嘧啶_4_基)_1Η_吡唑基)_3_环戊基丙腈磷酸盐。本专利技术进一步提供本专利技术的盐的制备方法，其包括将(R)-3-(4_(7H-吡咯 并嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基)-3_环戊基丙腈与马来酸、硫酸或磷酸化合 (combining)。本专利技术进一步提供组合物，其包含本专利技术的盐形式以及至少一种药学上可接受的 载体。本专利技术进一步提供调节JAK活性的方法，其包括使JAK与本专利技术的盐接触。本专利技术进一步提供在患者中治疗疾病的方法，其中所述疾病与JAK活性相关，所 述方法包括对所述患者施用治疗有效量的本专利技术的盐。本专利技术进一步提供在患者中治疗癌症、皮肤病或炎症的方法，所述方法包括对所 述患者施用治疗有效量的本专利技术的盐。本专利技术进一步提供本专利技术的盐，其在通过疗法(therapy)治疗人或动物体的方法 中使用。本专利技术进一步提供本专利技术的盐，其用于治疗癌症、皮肤病或炎症。本专利技术进一步提供本专利技术的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗本文所记 载的疾病或病症中的任意种。碰本专利技术尤其提供JAK抑制剂(R)-3-(4_(7H-吡咯并嘧啶_4_基)_1Η_吡 唑-1-基)-3-环戊基丙腈的盐，所述盐选自马来酸盐、硫酸盐和磷酸盐。这些盐调节一种 或多种JAK的活性，且有用于例如治疗与JAK的表达或活性相关的疾病。相比于游离碱形式和其它的盐形式，本专利技术的盐具有众多优点。尤其，这些盐是高 度结晶的，其易于制备药物制剂，并改进活性成分的一般处理、操作和储存。相比于游离碱 形式，本专利技术的盐还具有优异的水溶性、解离率、化学稳定性(具有较长的货架期)、与赋形 剂的相容性、以及再现性。在一些实施方案中，本专利技术的盐是基本分离的。“基本分离的，，指该盐至少部分地 或基本上从其在其中形成或被检测的环境中分离。部分分离可以包括例如富集(enriched in)本专利技术的盐的组合物。基本分离可以包括含有至少约50重量％、至少约60重量％、至 少约70重量％、至少约80重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约97重量％ 或至少约99重量％的所述盐的组合物。本专利技术的盐也包括存在于所述盐中的原子的所有同位素。同位素包括原子序数相 同但质量数不同的那些原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。可以使用已知技术来制备本专利技术的盐。常规地，通过以下方式来制备盐形式在溶 液中，使游离碱化合物与含有所需盐形式的阴离子的酸化合，然后从反应溶液中分离(例 如通过结晶、沉淀、蒸发等)盐产物固体。也可以使用其它的盐形成技术。使用方法本专利技术的盐可以调节一种或多种詹纳斯激酶(JAKs)的活性。术语“调节”意指提 高或降低JAK激酶家族的一种或多种成员的活性的能力。因此，通过使JAK与本文描述的 化合物或组合物中的一种或多种接触，而在调节JAK的方法中使用本专利技术化合物。在一些 实施方案中，本专利技术的盐可以担当一种或多种的JAK的抑制剂。在一些实施方案中，本专利技术 化合物可以起刺激一种或多种的JAK的活性的作用。在其它实施方案中，可以在需要受体 调节的个体中通过施用调节量的本专利技术的盐，将本专利技术化合物用于调节JAK的活性。本专利技术的盐结合和/或调节的JAK包括JAK家族的任何成员。在一些实施方案中， 所述从1(为从1(1、从1(2、从1(3或1￥1(2。在一些实施方案中，所述JAK为JAKl或JAK2。在一 些实施方案中，所述JAK是JAK2。在一些实施方案中，所述JAK为JAK3。本专利技术的盐可以是选择性的。“选择性的”指与至少一种其它的JAK相比，本专利技术 化合物分别以更大的亲和性或效能结合或抑制JAK。在一些实施方案中，本专利技术化合物是 相对于JAK3和/或TYK2的JAKl或JAK2的选择性抑制剂。在一些实施方案中，本专利技术的 盐是JAK2 (例如，相对于JAKl、JAK3和TYK2)的选择性抑制剂。不希望受到理论束缚，由于 JAK3的抑制剂可以导致免疫抑制效应，因此，相对于JAK3，对JAK2具有选择性，有用于治疗 癌症(例如多发性骨髓瘤)的化合物可提供具有更少免疫抑制副作用的额外优势。选择性 可以为至少约5倍、10倍，至少约20倍，至少约50倍，至少约100倍，至少约200倍，至少约 500倍或至少约1000倍。可以通过本领域的常规方法来测定选择性。在一些实施方案本文档来自技高网...

【技术保护点】
盐，其选自：　　（Ｒ）－３－（４－（７Ｈ－吡咯并［２，３－ｄ］嘧啶－４－基）－１Ｈ－吡唑－１－基）－３－环戊基丙腈马来酸盐；　　（Ｒ）－３－（４－（７Ｈ－吡咯并［２，３－ｄ］嘧啶－４－基）－１Ｈ－吡唑－１－基）－３－环戊基丙腈硫酸盐；和（Ｒ）－３－（４－（７Ｈ－吡咯并［２，３－ｄ］嘧啶－４－基）－１Ｈ－吡唑－１－基）－３－环戊基丙腈磷酸盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：JD罗杰斯，HY李，
申请(专利权)人：因塞特公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]