盐酸克林霉素注射液及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种盐酸克林霉素注射液及其制备方法。本发明专利技术所提供的盐酸克林霉素注射液包含７．５％重量的盐酸克林霉素、０．１％～３％重量的焦亚硫酸钠、０．０５％～０．１％体积的醋酸和０．１％～０．５％重量的醋酸钠，其ｐＨ为４．０～５．０。该注射液的制备方法包括使用０．２２μｍ除菌滤膜过滤两次的灭菌步骤和二次充氮的分装步骤。本发明专利技术所提供的盐酸克林霉素注射液含量稳定且制备工艺简单，生产过程能耗低，经动物试验证明具安全性且无明显刺激作用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种抗菌药物注射液及其制备方法，具体涉及一种盐酸克林霉素注射液及其制备方法。
技术介绍
盐酸克林霉素，为克林霉素的盐酸盐，其化学名为：6-(1-甲基-反-4-丙基-L-2-吡咯烷甲酰氨基)-1-硫代-7(S)-氯-6，7，8-三脱氧-L-苏式-α-D-半乳辛吡喃糖苷盐酸盐，其分子式为C18H33C1N2O5S·HCl，分子量为461.44，化学结构式如下：盐酸克林霉素(clindamycin)又名氯洁霉素，属林可霉素类抗生素，为林可霉素的衍生物，其抗菌活性强，抗菌谱广，对革兰阳性菌如葡萄球菌属(包括耐青霉素株)、链球菌属、白喉杆菌、炭疽杆菌等有较高抗菌活性，对革兰阴性厌氧菌也有良好抗菌活性，拟杆菌属包括脆弱拟杆菌、梭杆菌属、消化球菌、消化链球菌、产气荚膜杆菌等大多对克林霉素高度敏感，而革兰阴性需氧菌包括流感嗜血杆菌、奈瑟菌属及支原体属均对克林霉素耐药。此外，其对衣原体、支原体、恶性疟原虫和弓形虫也有杀灭作用。克林霉素与青霉素、氯霉素、头孢菌素类和四环素类之间无交叉耐药，与大环内酯类有部分交叉耐药，与林可霉素有完全交叉耐药性。由于克林霉素抗菌谱广，与林可霉素相同，而抗菌活性强较林可霉素强4～8倍，且用量也比林可霉素小，此外其副作用较小，用于治疗金黄色葡萄球菌等革兰氏阳性球菌和各种厌氧菌引起的感染，取得了良好疗效。克林霉素适用于链球菌属、葡萄球菌属及厌氧菌(包括脆弱拟杆菌、产气荚膜杆菌、放线菌等)所致的中、重感染，如吸入性肺炎、脓胸、肺脓肿、骨髓炎、腹腔感染、盆腔感染及败血症等。克林霉素最早由Magerlein等人于1966年合成，美国普强公司首先试制成功，并于1969年取得美国专利权。1968年率先在瑞士上市，商品名dalacin，后又在德国上市，1970年在美国和英国上市，然后在世界上许多国有上市。目前世界上有许多企业生产克林霉素，普强公司、Alter公司、Sumitomo公司等为主要生产厂家。我国于1975年由华北制药厂、北京制药工业研究所联合开发研制成功，此后国内很多厂都投入生产，现已有克林霉素种的粉针剂、注射液、溶液剂、凝胶、片剂、胶囊剂等上市。目前盐酸克林霉素已被收入中国药典，还被收入美国药典、欧洲药典等多国药典。-->最近几年国内外市场销售稳步增长，发展前景看好。克林霉素的抗菌活性强，抗菌谱广，适用于治疗临床各科许多感染性疾病。细菌对本品产生耐药性的发生率低。目前本品已列入治疗威胁人类健康和生命的多种感染的高效抗菌药品之一。盐酸克林霉素的各种传统制剂类型，尤其是具有不稳定特征的注射液，还有待进一步开发和改进。
技术实现思路
因此，本专利技术的目的是，提供一种盐酸克林霉素注射液。本专利技术的另一个目的是，提供上述盐酸克林霉素注射液的制备方法。本专利技术的目的是采用以下技术方案来实现的。一方面，本专利技术提供一种盐酸克林霉素注射液，其中包含7.5％(重量)的盐酸克林霉素(以克林霉素计)和0.1％～3％(重量)的焦亚硫酸钠；优选地，所述焦亚硫酸钠的含量为0.15％(重量)。优选地，所述注射液的pH为pH 4.0～5.0，优选为pH4.5。优选地，所述注射液中还包含0.05％～0.1％(体积)的醋酸和0.1％～0.5％(重量)的醋酸钠；更优选地，所述醋酸的含量为0.06％(体积)，所述醋酸钠的含量为0.11％(重量)。另一方面，本专利技术提供一种制备上述注射液的方法，其中的灭菌步骤是使用0.22μm除菌滤膜过滤注射液两次。优选地，所述方法还包括采用二次充氮的分装步骤。在一个优选实施方案中，所述方法包括以下步骤：1)取7.5％(重量)的盐酸克林霉素和0.1％～3％(重量)的焦亚硫酸钠，加入50％(体积)的注射用水搅拌溶解配制成药液；2)取0.05％～0.1％(体积)的醋酸和0.1％～0.5％(重量)的醋酸钠，加入注射用水配制成缓冲液；3)将步骤1)所配制的药液和步骤2)所配制的缓冲液混匀，加入0.05％(重量)活性炭搅拌后，用0.22μm无菌滤膜过滤除活性炭；4)加注射用水至全量，用0.22μm除菌滤膜过滤，调节pH值至pH 4.0～5.0，优选为pH4.5，用0.22μm除菌滤膜再次过滤；5)在无菌条件下分装，且在分装前给空瓶充氮气，装入药液后再次充氮气。再一方面，本专利技术提供了上述盐酸克林霉素注射液在制备治疗革兰氏阳性菌和/或厌氧菌引起的各种感染性疾病的药物中的用途。优选地，所述革兰氏阳性菌引起的感染性疾病选自扁桃体炎、中耳炎、鼻窦炎、支气管炎、肺炎、皮肤和软组织感染、尿道炎、肾盂肾炎、前列腺炎、骨髓炎、败血症、腹膜炎和口腔感染等。优选地，所述厌氧菌引起的感染性疾病选自脓胸、肺脓肿、厌氧菌性肺炎、皮肤和软组织感染、败血症、腹膜炎、腹腔内脓肿和女性盆腔及生殖器感染等。由此可见，本专利技术提供的盐酸克林霉素注射液及其制备方法，具有以下几方面的有益效果：(1)注射液处方中常使用亚硫酸钠、维生素C、半胱氨酸、依地酸二钠等作为抗氧剂，而在本专利技术中选择加入适量焦亚硫酸钠为抗氧剂，在酸性溶液中焦亚硫酸钠的抗氧化效果显著，可防止主药盐酸克林霉素在水溶液中被氧化，从而防止药品的含量下降。(2)本专利技术处方中采用醋酸-醋酸钠溶液为缓冲盐溶液，可保证样品在有效期内pH值合格，防止产品在放置过程中pH值下降，从而影响样品含量的稳定性，因此筛选缓冲-->盐溶液用量，用醋酸或醋酸钠调节溶液pH值为pH 4.0～5.0。(3)本专利技术所制备的盐酸克林霉素注射液为小容量注射液，主药盐酸克林霉素对热稳定性较差，常规制备方法中灭菌温度高、时间长使主药含量下降，本专利技术的装量为2ml，灌装前使用0.22μm除菌滤膜过滤，经过两次除菌过滤，试验证明，产品无菌符合规定。本专利技术所提供的灭菌方法，可降低成品中因高温灭菌产生杂质的量，同时在工业化生产中可减少能耗，简化生产过程。(4)本专利技术所提供的盐酸克林霉素注射液分装过程采用二次充氮，即灌装前给空安瓿瓶充氮气，装入药液后再充氮气，有效防止注射液被氧化，保持产品的稳定性。具体实施方式以下参照具体的实施例来说明本专利技术。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本专利技术，其不以任何方式限制本专利技术的范围。在以下各实施例中，对克林霉素注射液中的克林霉素及有关物质的含量测定参照盐酸克林霉素国家药品标准WSl-(X-029)-2003Z。实施例1本专利技术盐酸克林霉素注射液的处方本实施例为本专利技术所提供的盐酸克林霉素注射液的处方及处方中各组分的筛选过程。本专利技术所提供的盐酸克林霉素注射液的优选处方如下：每100ml成品含有加注射用水补足至100ml。1)抗氧剂的筛选盐酸克林霉素无菌水溶液长期放置易被氧化，造成含量下降、有关物质上升，因此处方中要加入适量抗氧剂。为了提高注射液的稳定性，本专利技术采用了注射剂中常用的抗氧剂如维生素C、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等进行筛选试验比较。试验方法如下：按照表l中的处方量称取原辅料，加入pH4.5醋酸-醋酸钠缓冲液6ml溶解，加入注射用水至100ml，0.22μm过滤，无菌条件下分装于安瓿瓶中并熔封。采用加速试验方法考察样品的稳定性，在45℃条件下放置30天，分别在第5天和第30天时取样测定含量和澄明度，观察其变化，结果如表1所示。表1不同抗氧剂及用量(质量百分比)筛选-->试验结果表明，处方3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种盐酸克林霉素注射液，其特征在于，所述注射液中以克林霉素计包含７．５％重量的盐酸克林霉素和０．１％～３％重量的焦亚硫酸钠；优选地，所述焦亚硫酸钠的含量为０．１５％重量。

【技术特征摘要】
1.一种盐酸克林霉素注射液，其特征在于，所述注射液中以克林霉素计包含7.5％重量的盐酸克林霉素和0.1％～3％重量的焦亚硫酸钠；优选地，所述焦亚硫酸钠的含量为0.15％重量。2.根据权利要求1所述的注射液，其特征在于，所述注射液的pH为pH 4.0～5.0，优选为pH 4.5。3.根据权利要求1或2所述的注射液，其特征在于，其中还包含0.05％～0.1％体积的醋酸和0.1％～0.5％重量的醋酸钠；优选地，所述醋酸的含量为0.06％体积，所述醋酸钠的含量为0.11％重量。4.制备权利要求1至3中任一项所述注射液的方法，其特征在于，所述方法中的灭菌步骤是使用0.22μm除菌滤膜过滤两次。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述方法还包括采用二次充氮的分装步骤。6.根据权利要求4或5所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：1)取7.5％重量的盐酸克林霉素和0.1％～3％重量的焦亚硫酸钠，加入50％体积的注射用水搅拌溶解配制成药液；2)取0.05％～0.1％...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘悉承，张志兰，沙莹，
申请(专利权)人：海口市制药厂有限公司，
类型：发明
国别省市：66[中国|海南]