一种罗沙司他的制备方法及其药物组合物和应用技术

本发明专利技术提供了一种罗沙司他的全新制备方法及其药物组合物和应用，本方法以4

【技术实现步骤摘要】
一种罗沙司他的制备方法及其药物组合物和应用


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种罗沙司他的制备方法及其药物组合物和应用。

技术介绍

[0002]罗沙司他是全球首个开发的小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF
‑
PHI)类治疗肾性贫血的药物。治疗慢性肾炎相关的贫血症。低氧诱导因子(HIF)的生理作用不仅使红细胞生成素表达增加，也能使红细胞生成素受体以及促进铁吸收和循环的蛋白表达增加。罗沙司他通过模拟脯氨酰羟化酶(PH)的底物之一酮戊二酸来抑制PH酶，影响PH酶在维持HIF生成和降解速率平衡方面的作用，从而达到纠正贫血的目的。
[0003]罗沙司他最初由美国FibroGen开发，2017年3月与阿斯利康合作在美国、中国和其他市场开发，与安斯泰来合作在日本、欧盟开发。2018年12月，罗沙司他以商品名爱瑞卓，率先在中国获得批准，用于慢性肾脏病(CKD)透析患者的贫血治疗。2019年8月，该药在中国获批新适应症，用于非透析依赖性慢性肾病(NDD
‑
CKD)的贫血治疗。
[0004]罗沙司他基本信息如下：
[0005]分子式：C
20
H
20
N2O4[0006]分子量：352.3838
[0007][0008]考虑到治疗和预防与HIF相关的疾病的重要性，以及近年来国家采取“集采”的方式来控制药品的价格，因此需要推出创新的制备工艺来控制原料药成本。
[0009]目前，罗沙司他的制备方法面临以下问题：
[0010]a)路线冗长，步骤繁琐，能耗大；b)需要用到重金属钯催化氢化反应，氢化加压安全隐患较大；c)所用试剂毒性较大，如：氯乙酸、氯甲烷、三溴化磷、碘甲烷、溴化苄及氯甲酸酯类等，强酸性条件下的高锰酸钾作为氧化剂进行氧化反应，安全隐患极大；d)反应条件相对苛刻，甲基化反应需要在零下78℃超低温下进行；e)过程杂质产生的多，导致中间体及终产品的纯化难度大，总收率低，成本高；f)整个过程操作复杂，不利于工业化放大。
[0011]因此，亟需提供一种路线短，成本低，收率高，可操作性强，易于工业化的方法来制备罗沙司他。

技术实现思路

[0012]因此，本专利技术的目的在于克服现有技术中的缺陷，提供一种罗沙司他的制备方法及其药物组合物和应用。
[0013]在阐述本
技术实现思路
之前，定义本文中所使用的术语如下：
[0014]术语“Minisci反应”是指：亲核碳自由基对质子化的缺电子芳香杂环进行自由基加成生成取代杂环化合物的反应。
[0015]为实现上述目的，本专利技术的第一方面提供了罗沙司他的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
[0016](1)将化合物I进行Minisci反应，并萃取，结晶得到化合物Ⅱ；
[0017][0018](2)将步骤(1)制得的化合物Ⅱ进行胺酯交换反应，纯化得所述罗沙司他；
[0019][0020]根据本专利技术第一方面的罗沙司他的制备方法，其中，所述步骤(1)中，所述化合物I进行Minisci反应包括以下步骤：向所述化合物I的酸性溶液中，加入催化剂和乙酸，然后加入氧化剂进行Minisci反应；
[0021]优选地，所述酸性溶液为有机酸或无机酸和有机溶剂形成的混合溶液；其中，所述有机酸优选选自以下一种或多种：甲酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸；所述无机酸优选选自以下一种或多种：硫酸、盐酸、磷酸；和/或，所述有机溶剂优选选自以下一种或多种：丙酮、甲醇、乙腈、四氢呋喃、N，N
‑
二甲基甲酰胺；
[0022]优选地，所述催化剂选自以下一种或多种：硝酸银、七水硫酸亚铁、过氧苯甲酰；
[0023]优选地，所述氧化剂为过硫酸盐，优选选自以下一种或多种：过硫酸铵、过硫酸钾、过硫酸钠；
[0024]优选地，所述反应温度为
‑
20～90℃，优选为0～80℃，更优选为30～60℃；和/或
[0025]优选地，所述反应时间为1～18小时，优选为3～14小时，更优选为5～10小时。
[0026]根据本专利技术第一方面的罗沙司他的制备方法，其中，所述步骤(1)中，待所述Minisci反应结束后，还包括以下步骤：进行后处理，滴加溶液终止反应，加入有机溶剂进行萃取，水洗，浓缩，结晶析出固体，得到化合物Ⅱ；
[0027]优选地，所述萃取的有机溶剂选自以下一种或多种：乙酸乙酯，乙酸异丙酯，甲基叔丁基醚和二氯甲烷；
[0028]优选地，所述水洗时使用的水相为饱和氯化钠水溶液；和/或
[0029]优选地，所述终止反应滴加的溶液为弱碱性溶液；更优选地，所述弱碱性溶液优选为碳酸钠溶液；进一步优选地，所述碳酸钠溶液为20％的碳酸钠水溶液。
[0030]根据本专利技术第一方面的罗沙司他的制备方法，其中，所述步骤(1)中：
[0031]所述萃取的有机溶剂与化合物I的质量比为3～15：1，优选为5～12：1，更优选为8
～10：1；
[0032]所述酸性溶液与化合物I的摩尔比为0.05～2：1，优选为0.1～1：1，更优选为0.2～0.4：1；
[0033]所述催化剂与化合物I的摩尔比为0.05～0.8：1，优选为0.1～0.5：1，更优选为0.1～0.3：1；
[0034]所述氧化剂与化合物I的摩尔比为1～8：1，优选为2～6：1，更优选为3～5：1；和/或
[0035]所述乙酸与化合物I的摩尔比为0.5～8：1；优选为1～6：1，更优选为2～4：1。
[0036]根据本专利技术第一方面的罗沙司他的制备方法，其中，所述步骤(1)中，所述后处理包括以下步骤：
[0037]a.降至室温，减压浓缩；
[0038]b.加入有机溶剂，调节水相pH值，静止分层，分离水相，再洗涤有机相；
[0039]c.减压浓缩掉大部分的溶剂，再加入少量萃取溶剂加热溶解澄清，待滤液缓慢降至室温，析出固体，将该固体滤出，减压烘干得到化合物Ⅱ；
[0040]优选地，所述有机溶剂选自以下一种或多种：乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷，最优选为乙酸乙酯；
[0041]优选地，所述调节水相pH值所用的溶液为弱碱性溶液，所述弱碱性溶液为20％的碳酸钠水溶液；
[0042]优选地，所述调节水相pH值至5～7，更优选为6～7；
[0043]优选地，所述洗涤有机相的溶液为饱和氯化钠溶液；
[0044]优选地，所述洗涤有机相的次数为1～3次，最优选为1次；
[0045]优选地，所述析出固体为类白色固体；和/或
[0046]优选地，所述减压温度为40～50℃，最优选为45℃。
[0047]根据本专利技术第一方面的罗沙司他的制备方法，其中，所述步骤(2)中，所述胺酯交换反应包括以下步骤：在化合物Ⅱ的醇类溶剂中，加入碱性溶液，和甘氨酸发生胺酯交换反应；
[0048]优选地，所述醇类溶剂选自以下一种或本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种罗沙司他的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：(1)将化合物I进行Minisci反应，并萃取，结晶得到化合物Ⅱ；(2)将步骤(1)制得的化合物Ⅱ进行胺酯交换反应，纯化得所述罗沙司他；2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述化合物I进行Minisci反应包括以下步骤：向所述化合物I的酸性溶液中，加入催化剂和乙酸，然后加入氧化剂进行Minisci反应；优选地，所述酸性溶液为有机酸或无机酸和有机溶剂形成的混合溶液；其中，所述有机酸优选选自以下一种或多种：甲酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸；所述无机酸优选选自以下一种或多种：硫酸、盐酸、磷酸；和/或，所述有机溶剂优选选自以下一种或多种：丙酮、甲醇、乙腈、四氢呋喃、N，N
‑
二甲基甲酰胺；优选地，所述催化剂选自以下一种或多种：硝酸银、七水硫酸亚铁、过氧苯甲酰；优选地，所述氧化剂为过硫酸盐，优选选自以下一种或多种：过硫酸铵、过硫酸钾、过硫酸钠；优选地，所述反应温度为
‑
20～90℃，优选为0～80℃，更优选为30～60℃；和/或优选地，所述反应时间为1～18小时，优选为3～14小时，更优选为5～10小时。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，待所述Minisci反应结束后，还包括以下步骤：进行后处理，滴加溶液终止反应，加入有机溶剂进行萃取，水洗，浓缩，结晶析出固体，得到化合物Ⅱ；优选地，所述萃取的有机溶剂选自以下一种或多种：乙酸乙酯，乙酸异丙酯，甲基叔丁基醚和二氯甲烷；优选地，所述水洗时使用的水相为饱和氯化钠水溶液；和/或优选地，所述终止反应滴加的溶液为弱碱性溶液；更优选地，所述弱碱性溶液优选为碳酸钠溶液；进一步优选地，所述碳酸钠溶液为20％的碳酸钠水溶液。4.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中：所述萃取的有机溶剂与化合物I的质量比为3～15：1，优选为5～12：1，更优选为8～10：1；所述酸性溶液与化合物I的摩尔比为0.05～2：1，优选为0.1～1：1，更优选为0.2～0.4：1；所述催化剂与化合物I的摩尔比为0.05～0.8：1，优选为0.1～0.5：1，更优选为0.1～
0.3：1；所述氧化剂与化合物I的摩尔比为1～8：1，优选为2～6：1，更优选为3～5：1；和/或所述乙酸与化合物I的摩尔比为0.5～8：1；优选为1～6：1，更优选为2～4：1。5.根据权利要求1至4中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述后处理包括以下步骤：a.降至室温，减压浓缩；b.加入有机溶剂，调节水相pH值，静止分层，分离水相，再洗涤有机相；c.减压浓缩掉大部分的溶剂，再加入少量萃取溶剂加热溶解澄清，待滤液缓慢降至室温，析出固体，将该固体滤出，减压烘干得到化合物Ⅱ；优选地，所述有机溶剂选自以下一种或多种：乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷，最优选为乙酸乙酯；优选地，所述调...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨杰，邹启波，向丽霞，黄波，刘洁，
申请(专利权)人：海口市制药厂有限公司，
类型：发明
国别省市：