一种α,α-二取代四氢异喹啉类化合物的合成方法技术

本发明专利技术提供一种α，α

【技术实现步骤摘要】
一种
α
，
α
‑
二取代四氢异喹啉类化合物的合成方法


[0001]本专利技术属于有机合成领域，涉及一种异喹啉类化合物的合成方法，具体地说是一种α，α
‑
二取代四氢异喹啉类化合物的合成方法。

技术介绍

[0002]四氢异喹啉化合物是一类重要的生物碱，它不仅是很多天然产物的核心骨架，也是合成药物分子的重要中间体。其中，C
‑
1位季碳取代四氢异喹啉具有丰富的生理活性，在治疗癫痫、帕金森中发挥重要作用。C
‑
1位羧基取代四氢异喹啉化合物，如NLCA、DNLCA等，对控制肾上腺素合成具有重要作用，可用作降血压药物。尽管C
‑
1位季碳取代四氢异喹啉具有潜在的生物活性及药用价值，但其化学合成仍未能得到广泛关注。
[0003]目前，C
‑
1位季碳取代四氢异喹啉化合物主要有通过以下两种策略实现：一种是通过经典的Pictet
‑
Spengler环化反应，直接构建四氢异喹啉骨架合成1,1
‑
二取代四氢异喹啉；该策略通常具有反应活性弱、底物适用范围窄等缺点。第二种策略是基于已有的四氢异喹啉骨架化合物，在碱性条件下，通过拔除C
‑
1位质子，再经亲电取代或亲电加成反应实现C
‑
1位季碳取代四氢异喹啉的合成。该策略通常需要增加底物中C
‑
1位质子的酸性以增强C
‑
1的正电性，所采取的主要手段是在底物氮原子上引入吸电子基团，如羰基、亚胺基，或采用C
‑
1位含强吸电子基氰基的底物等，不具有普适性。因此，发展一些高效且通用的合成方法具有重要研究价值和现实意义。

技术实现思路

[0004]为解决现有技术中存在的以上不足，本专利技术旨在提供一种操作简便、反应条件温和的α，α
‑
二取代四氢异喹啉类化合物的合成方法。
[0005]本专利技术通过以下技术方案实现：
[0006]一种α，α
‑
二取代四氢异喹啉类化合物的合成方法，将式(1)所示的四氢异喹啉类化合物加至有机溶剂中，并加入氧化剂和碱性添加剂，进行氧化反应，再加入三甲基氰硅烷和有机溶剂，经亲核加成反应，得到式(2)所示α，α
‑
二取代四氢异喹啉类化合物；
[0007][0008]其中，R
x
为
‑
H、
‑
F、
‑
Cl、
‑
CH3和
‑
OCH3中的一种或两种；R1和R2各自独立的为
‑
H、
‑
CH3或
‑
OCH3；R为
‑
CH3、
‑
CH2CH3或
‑
Bn中的一种；
[0009]所述氧化剂为N
‑
溴代丁二酰亚胺、N
‑
碘代丁二酰亚胺、N
‑
氯代丁二酰亚胺、二溴海因或三氯异氰尿酸。
[0010]优选的，所述氧化剂为N
‑
溴代丁二酰亚胺。
[0011]优选的，所述氧化剂与四氢异喹啉类化合物的摩尔比为(0.75～1.5):1。
[0012]优选的，所述碱性添加剂为碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠、醋酸钠或三乙胺。
[0013]进一步的，所述碱性添加剂为碳酸钠。
[0014]进一步的，所述碱性添加剂与四氢异喹啉类化合物的摩尔比为1:(1～2)。
[0015]优选的，所述有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、1,2
‑
二氯乙烷、四氢呋喃、正己烷或甲醇。
[0016]优选的，氧化反应和亲核加成反应的反应温度均为30℃～40℃。
[0017]优选的，氧化反应的反应时间为20～40min。
[0018]优选的，亲核加成反应的反应时间为24～48h。
[0019]与现有技术相比，本专利技术具有如下的有益效果：
[0020]本专利技术采用相互兼容的氧化/亲核加成串联反应，以最高99％分离收率实现了α，α
‑
二取代四氢异喹啉类化合物的合成。本专利技术无需分离反应中间体，操作简单方便，底物适用范围广，反应底物中无需引入强吸电子基团。本专利技术适用于α，α
‑
二取代四氢异喹啉类化合物的合成。
[0021]进一步的，本专利技术加入廉价易得的N
‑
溴代丁二酰亚胺作为氧化剂，氧化反应活性高，可提高反应收率。研究发现，N
‑
溴代丁二酰亚胺较N
‑
氯代丁二酰亚胺、N
‑
碘代丁二酰亚胺具有较高地氧化反应活性。这是由于N
‑
氯代丁二酰亚胺与1
‑
取代四氢异喹啉化合物发生反应时，首先生成N
‑
氯代
‑1‑
取代四氢异喹啉，随后脱除氯化氢速度较慢，即进一步转化为亚胺盐的反应速度较慢，不易于反应的进行。而N
‑
碘代丁二酰亚胺作为氧化剂时，1
‑
取代四氢异喹啉化合物易发生傅克反应，即芳烃碳原子的卤代反应，从而降低了目标产物的收率。
[0022]进一步的，本专利技术采用碳酸钠作为碱性添加剂，能提高反应收率。目标产物在酸性条件下不稳定易发生脱氰基的反应，碱性添加剂的加入，可有效地提高目标产物地收率。
[0023]进一步的，本专利技术所提供的α,α
‑
二取代四氢异喹啉类化合物的合成方法，反应条件温和，活性高，产物易分离，所得目标产物的收率最高可以达到99％。
附图说明
[0024]图1是本专利技术实施例1中制备的1
‑
氰基
‑1‑
苯基
‑2‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉的氢核磁谱图；
[0025]图2是本专利技术实施例1中制备的1
‑
氰基
‑1‑
苯基
‑2‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉的碳核磁谱图。
具体实施方式
[0026]为了进一步理解本专利技术，下面结合实施例对本专利技术进行描述，这些描述只是进一步解释本专利技术的特征和优点，并非用于限制本专利技术的权利要求。
[0027]本专利技术合成方法为：取四氢异喹啉类化合物加至有机溶剂中，再依次加入氧化剂、碱性添加剂，反应20～40min，随后再加入三甲基氰硅烷(TMSCM)和有机溶剂，经氧化/亲核加成串联反应，即可实现所述α，α
‑
二取代四氢异喹啉类化合物的合成。
[0028]该过程通过两步反应实现：首先单取代四氢异喹啉化合物在氧化剂作用下原位生
成高活性亚胺盐中间体，随后在亲核试剂作用下发生亲核加成反应，实现α，α
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种α，α
‑
二取代四氢异喹啉类化合物的合成方法，其特征在于，将式(1)所示的四氢异喹啉类化合物加至有机溶剂中，并加入氧化剂和碱性添加剂，进行氧化反应，再加入三甲基氰硅烷和有机溶剂，经亲核加成反应，得到式(2)所示α，α
‑
二取代四氢异喹啉类化合物；其中，R
x
为
‑
H、
‑
F、
‑
Cl、
‑
CH3和
‑
OCH3中的一种或两种；R1和R2各自独立的为
‑
H、
‑
CH3或
‑
OCH3；R为
‑
CH3、
‑
CH2CH3或
‑
Bn中的一种；所述氧化剂为N
‑
溴代丁二酰亚胺、N
‑
碘代丁二酰亚胺、N
‑
氯代丁二酰亚胺、二溴海因或三氯异氰尿酸。2.根据权利要求1所述的α，α
‑
二取代四氢异喹啉类化合物的合成方法，其特征在于，所述氧化剂为N
‑
溴代丁二酰亚胺。3.根据权利要求1所述的α，α
‑
二取代四氢异喹啉类化...

【专利技术属性】
技术研发人员：姬悦，张豪毅，吴亚，张学，党泽林，
申请(专利权)人：西安石油大学，
类型：发明
国别省市：