罗沙司他盐的新晶型及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开罗沙司他盐的新晶型及其制备方法和用途。本发明专利技术提供的晶型具有优异的稳定性，其在长期、加速、低湿或高湿条件下均表现出良好的物理及化学稳定性，显著提高的稳定性将有助于提高以罗沙司他及其盐为主要活性成分的药物的生物利用度，进而增加临床疗效。同时本发明专利技术的罗沙司他盐的新晶型具有优异的溶解度，从而提高药物的成药性及药效。此外，本发明专利技术的晶型制备方法简单，适用于工业化规模生产。适用于工业化规模生产。适用于工业化规模生产。

【技术实现步骤摘要】
罗沙司他盐的新晶型及其制备方法和用途


[0001]本专利技术涉及药物晶体
，具体涉及罗沙司他盐的新晶型及其制备 方法和用途。

技术介绍

[0002]罗沙司他(又名为“Roxadustat”或“罗沙司它”)化学名为N
‑
(4
‑
羟基
‑1‑
甲 基
‑
苯氧基异喹啉
‑3‑
羰基)甘氨酸，是一种可口服的强效可逆性低氧诱导因子 脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF
‑
PHI)。2018年12月，罗沙司他率先在中国获NMPA 批准上市，用于慢性肾脏病透析患者的贫血治疗。2019年8月，用于非透析依 赖性慢性肾病患者的贫血治疗的适应症获得NMPA批准。

技术实现思路

[0003]为解决现有技术中的至少部分技术问题，本专利技术提供罗沙司他盐的特定 晶型，其具有更适于制备药物制剂的优异性质。例如，更高的稳定性、可工 业化生产以及更高的生物利用率。具体地，本专利技术包括以下内容。
[0004]本专利技术的第一方面，提供一种罗沙司他
‑
组氨酸盐。
[0005]优选地，所述罗沙司他
‑
组氨酸盐结构式如下式(I)所示：
[0006][0007]优选地，所述罗沙司他
‑
组氨酸盐为结晶态，所述晶型在以衍射角2θ表 示的X射线粉末衍射图谱中，具有选自9.93
±
0.2
°
、11.23
±
0.2
>°
、15.37
±
0.2
°
、 18.89
±
0.2
°
和19.85
±
0.2
°
中的至少三个特征衍射峰。
[0008]根据本专利技术第一方面所述的罗沙司他
‑
组氨酸盐晶型，优选地，在以衍射 角2θ表示的X射线粉末衍射图谱中，进一步具有选自9.12
±
0.2
°
、13.12
±
0.2
°
、 19.01
±
0.2
°
、22.49
±
0.2
°
和24.27
±
0.2
°
中的至少一个特征衍射峰。
[0009]根据本专利技术第一方面所述的罗沙司他
‑
组氨酸盐晶型，优选地，在以衍射 角2θ表示的X射线粉末衍射图谱中，进一步具有选自20.99
±
0.2
°
、26.93
±
0.2
°
、 29.25
±
0.2
°
、24.77
±
0.2
°
和17.86
±
0.2
°
中的至少一个特征衍射峰。
[0010]优选地，本专利技术第一方面所述的晶型的X射线粉末衍射数据如表1所 示。
[0011]优选地，本专利技术第一方面所述的晶型具有基本上如图1所示的X射线 粉末衍射图谱。
[0012]优选地，本专利技术第一方面所述的晶型的TGA表征显示为2.5水。
[0013]根据本专利技术第一方面所述的罗沙司他
‑
组氨酸盐晶型，优选地，所述晶 型具有如
图2所示的傅里叶红外光谱。
[0014]本专利技术的第二方面，提供一种结构式如下式(II)所示的罗沙司他
‑
哌嗪盐
[0015][0016]所述罗沙司他
‑
哌嗪盐为结晶态，所述晶型在以衍射角2θ表示的X射线 粉末衍射图谱中，具有选自3.82
±
0.2
°
、7.54
±
0.2
°
、12.14
±
0.2
°
、14.75
±
0.2
°
和 19.09
±
0.2
°
中的至少三个特征衍射峰。
[0017]根据本专利技术第二方面所述的罗沙司他
‑
哌嗪盐晶型，优选地，在以衍射角 2θ表示的X射线粉末衍射图谱中，进一步具有选自10.26
±
0.2
°
、11.26
±
0.2
°
、 14.99
±
0.2
°
、19.45
±
0.2
°
和22.25
±
0.2
°
中的至少一个特征衍射峰。
[0018]根据本专利技术第二方面所述的罗沙司他
‑
哌嗪盐晶型，优选地，在以衍射角 2θ表示的X射线粉末衍射图谱中，进一步具有选自20.51
±
0.2
°
、21.82
±
0.2
°
、 26.99
±
0.2
°
、30.12
±
0.2
°
和38.76
±
0.2
°
中的至少一个特征衍射峰。
[0019]优选地，本专利技术第二方面所述的晶型的X射线粉末衍射数据如表4所 示。
[0020]优选地，本专利技术第二方面所述的晶型具有基本上如图3所示的X射线 粉末衍射图谱。
[0021]优选地，本专利技术第二方面所述的晶型的TGA表征显示为无水。
[0022]根据本专利技术第二方面所述的罗沙司他
‑
哌嗪盐晶型，优选地，所述 晶型具有如图4所示的红外光谱。
[0023]本专利技术的第三方面，提供第一方面所述的罗沙司他
‑
组氨酸盐晶型的制 备方法，其包括以下步骤：
[0024](1)将罗沙司他和组氨酸混合后，加入有机溶剂与水所形成的混合溶剂， 搅拌得到白色混悬液；
[0025](2)所述白色混悬液离心干燥得到罗沙司他
‑
组氨酸盐晶型。
[0026]根据本专利技术所述的罗沙司他
‑
组氨酸盐晶型的制备方法，优选地，罗沙司 他和组氨酸的重量比为1
‑
5:1，还优选为1
‑
3:1，进一步优选为1
‑
2:1。
[0027]根据本专利技术所述的罗沙司他
‑
组氨酸盐晶型的制备方法，优选地，所述有 机溶剂选自甲醇、乙醇和乙腈中的至少一种。
[0028]根据本专利技术所述的罗沙司他
‑
组氨酸盐晶型的制备方法，优选地，所述有 机溶剂与水的体积比为1:1
‑
3，还优选为1:1
‑
2，进一步优选为1:1
‑
1.5。
[0029]根据本专利技术所述的罗沙司他
‑
组氨酸盐晶型的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种罗沙司他
‑
组氨酸盐。优选地，所述罗沙司他
‑
组氨酸盐结构式如下式(I)所示：优选地，所述罗沙司他
‑
组氨酸盐为结晶态，其特征在于，在以衍射角2θ表示的X射线粉末衍射图谱中，具有选自9.93
±
0.2
°
、11.23
±
0.2
°
、15.37
±
0.2
°
、18.89
±
0.2
°
和19.85
±
0.2
°
中的至少一个特征衍射峰。2.根据权利要求1所述的罗沙司他
‑
组氨酸盐晶型，其特征在于，在以衍射角2θ表示的X射线粉末衍射图谱中，进一步具有选自9.12
±
0.2
°
、13.12
±
0.2
°
、19.01
±
0.2
°
、22.49
±
0.2
°
和24.27
±
0.2
°
中的至少一个特征衍射峰；优选地，在以衍射角2θ表示的X射线粉末衍射图谱中，进一步具有选自20.99
±
0.2
°
、26.93
±
0.2
°
、29.25
±
0.2
°
、24.77
±
0.2
°
和17.86
±
0.2
°
中的至少一个特征衍射峰；优选地，在傅里叶红外光谱中，在选自1624.61
±
2cm
‑1、1521.19
±
2cm
‑1、1241.23
±
2cm
‑1和1161.89
±
2cm
‑1中的至少一处具有特征峰；优选地，在傅里叶红外光谱中，进一步在选自3461.95
±
2cm
‑1、3236.53
±
2cm
‑1、2658.14
±
2cm
‑1、2365.69
±
2cm
‑1、2080.80
±
2cm
‑1、2015.76
±
2cm
‑1、1420.51
±
2cm
‑1、1098.30
±
2cm
‑1中的至少一处具有特征峰；优选地，所述晶型为结晶态Form I，其具有112.9
±
2℃的脱水温度。3.根据权利要求1或2任一项所述的罗沙司他
‑
组氨酸盐晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将罗沙司他和组氨酸混合后，加入有机溶剂与水所形成的混合溶剂，搅拌得到白色混悬液；(2)所述白色混悬液离心、干燥得到罗沙司他
‑
组氨酸盐晶型；优选地，所述罗沙司他和所述组氨酸的重量比为1
‑
5：1；优选地，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇和乙腈中的至少一种；优选地，所述有机溶剂与水的体积比为1:1
‑
3；优选地，所述罗沙司他在所述混合溶剂中的浓度为5
‑
25mg/mL；优选地，步骤(1)中，搅拌在室温下进行；优选地，步骤(2)中，干燥温度为20
‑
50℃。4.一种结构式如下式(II)所示的罗沙司他
‑
哌嗪盐
优选地，所述罗沙司他
‑
哌嗪盐为结晶态，其特征在于，所述晶型在以衍射角2θ表示的X射线粉末衍射图谱中，具有选自3.82
±
0.2
°
、7.54
±
0.2
°
、12.14
±
0.2
°
、14.75
±
0.2
°
和19.09
±
...

【专利技术属性】
技术研发人员：李娜，严波，盛晓霞，
申请(专利权)人：杭州领业医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：