罗沙司他的杂质、其制备方法及其应用技术

本发明专利技术公开了罗沙司他的杂质、其制备方法及其应用。其中罗沙司他的杂质如式I或II所示。该杂质化合物可作为对照品对罗沙司他合成中间体、罗沙司他原料药进行质量控制。本发明专利技术还公开了式I和II所示化合物的制备方法。公开了式I和II所示化合物的制备方法。公开了式I和II所示化合物的制备方法。

【技术实现步骤摘要】
罗沙司他的杂质、其制备方法及其应用


[0001]本专利技术涉及医药领域，具体涉及一种罗沙司他的杂质、其制备方法及其应用。

技术介绍

[0002]贫血是慢性肾病(CKD)患者中很常见的一种疾病，中国慢性肾脏病的患者总人数约为1.195亿。罗沙司他是具有全新作用机制的药物，是全球首个开发的低氧诱导因子脯氨酰羟化酶(HIF
‑
PH)抑制剂，低氧诱导因子(HIF)的生理作用不仅使红细胞生成素表达增加，也能使红细胞生成素受体以及促进铁吸收和循环的蛋白表达增加。该药由美国FibroGen公司研发，2018年12月通过CDE审评，率先在中国上市销售，成为首个口服治疗、无需注射、无需静脉铁剂补充的抗贫血新药，并且成为第一个全球开发在中国首先上市的具有全新作用机制的1类创新药。
[0003]现有技术所公开的罗沙司他制备方法中均存在步骤繁琐、收率低或使用贵金属催化剂等不利因素，因此专利技术人开发了一种更适用于工业化生产的罗沙司他制备方法，合成路线如下：
[0004][0005]作为近年上市的新药，在上述罗沙司他的全新制备方法的工艺开发过程中，尚缺少对中间体工艺杂质的研究。众所周知，杂质的研究及控制是提升药物纯度、控制药物质量的一个重要工作内容，由生产工艺过程引入的杂质则是药物杂质的重要来源。而对新颖的未见文献报道的合成路线中所产生的杂质种类、来源进行研究，并由此实现对药物质量和纯度的有效控制则更是一件充满挑战性的工作。因此，鉴别工艺中所产生的杂质，并开发出高效的杂质合成路线，以便获得大量的杂质对照品，是保证每批次工艺中间体或原料药质量检测工作开展的重要基础。

技术实现思路

[0006]在上述罗沙司他的全新制备方法的工艺开发过程中，尚缺少对中间体工艺杂质的研究，为此本专利技术提供了一种罗沙司他的工艺杂质、其制备方法及其应用。该杂质化合物可作为对照品对罗沙司他合成中间体、罗沙司他原料药进行质量控制，对控制罗沙司他原料药乃至制剂成品的质量是十分必要的。
[0007]在上述罗沙司他合成工艺开发过程中发现在制备罗沙司他中间体M1
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A的放大反
应过程中会产生一较大的工艺杂质(杂质I)，此杂质在中间体M1
‑
A中占0.5％左右，较难彻底清除。且在M2
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A步骤中会进一步形成新的衍生杂质(杂质II)，该衍生杂质在中间体M2
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A中约占0.3％。杂质I及杂质II对中间体M1
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A和M2
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A的质量产生了较大不利影响，而根据ICH Q3A(R2)“新原料药中的杂质”的要求，在原料药的开发和申报过程中，对在合成、精制和储存过程中实际存在和可能产生的潜在杂质，都应当进行研究和评估。只有对合成过程中所产生的对中间体质量造成影响的工艺杂质进行充分研究和评估，才可保证原料药的质量。因此，对工艺杂质I进行结构确证和标准品制备有助于杂质溯源，并可根据杂质化合物的理化性质制定相应的杂质清除方案，对罗沙司他原料药的工艺研究及质量监控有着至关重要的作用。由于杂质研究需要足够量的杂质标准品，而使用制备液相色谱分离的方法所得收率较低，难以满足杂质研究的需求。因此，本专利技术还提供了一种化学定向合成杂质化合物I的方法。
[0008]本专利技术提供了一种式I所示化合物或其盐：
[0009][0010]本专利技术还提供了一种式I所示化合物的制备方法，其包括如下步骤：
[0011](1)在溶剂中，将式II所示化合物与乙酰氯在有机碱的存在下进行反应；
[0012](2)在溶剂中，将步骤(1)的产物与吗啡啉进行反应，制得所述式I所示化合物；
[0013][0014]步骤(1)中，所述溶剂可以为本领域此类反应常规所用的溶剂，包括醇类溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇)、卤代烃类溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿)、极性非质子有机溶剂(例如乙腈、DMF、DMSO)、芳烃类有机溶剂(例如甲苯)、醚类溶剂(例如四氢呋喃、二氧六环)中的一种或多种，优选二氯甲烷。
[0015]步骤(1)中，所述有机碱可以为本领域此类反应常规所用的有机碱，例如三乙胺、N,N
‑
二异丙基乙胺、1,8
‑
二氮杂二环十一碳
‑7‑
烯、吡啶和4
‑
二甲氨基吡啶中的一种或多种，优选三乙胺。
[0016]步骤(1)中，乙酰氯与式II所示化合物的摩尔比可以为本领域此类反应的常规用量比，例如(1
‑
10):1，再例如8:1，又例如3:1。
[0017]步骤(1)中，有机碱与式II所示化合物的摩尔比可以为本领域此类反应的常规用量比，例如(2
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20):1，再例如(10
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11):1，又例如3:1。
[0018]步骤(1)中，反应可以在室温下进行。
[0019]步骤(1)中，反应时间与反应规模相关，反应进程可采用本领域常规的监测方法(例如HPLC或TLC)进行监测，一般以监测到式II所示化合物消失或者不再反应时作为反应的终点。在一些实施方案中，反应时间可为5小时。
[0020]步骤(2)中，所述溶剂可以为本领域此类反应常规所用的溶剂，包括醇类溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇)、卤代烃类溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿)、极性非质子有机溶剂(例如乙腈、DMF、DMSO)、芳烃类有机溶剂(例如甲苯)、醚类溶剂(例如四氢呋喃、二氧六环)中的一种或多种。
[0021]步骤(2)中，可以使用与步骤(1)相同的溶剂，也可以使用与步骤(1)不同的溶剂；优选使用与步骤(1)相同的溶剂；更优选步骤(1)和步骤(2)使用的溶剂均为二氯甲烷。
[0022]步骤(2)中，吗啡啉的用量可以为本领域此类反应的常规用量，例如吗啡啉与步骤(1)的产物的摩尔比可以为(2
‑
30):1，例如10:1，又例如2:1。
[0023]步骤(2)中，反应可以在45
‑
50℃的温度下进行。
[0024]步骤(2)中，反应时间与反应规模相关，反应进程可采用本领域常规的监测方法(例如HPLC或TLC)进行监测，一般以监测到步骤(1)的产物消失或者不再反应时作为反应的终点。在一些实施方案中，反应时间可为25小时。
[0025]步骤(1)、步骤(2)中，在反应完成后，还可以进一步包括后处理步骤。可以采用本领域常规的后处理方式，例如浓缩、固液分离、过滤/抽滤、萃取、洗涤、调节pH、打浆中的一种或多种。所述萃取可以采用本领域常规的有机溶剂，例如二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯。所述打浆可以根据相应反应所得产物的性质从本领域常用溶剂中选择合适的溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、乙酸异丙酯、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、正己烷、正庚烷、水中的一种或多种。优选地，在所述后处理步骤后进一步包括纯化步骤，以提高所得产物的纯度。可以采用本领域常规的纯化方式，例如重结晶、色谱柱层析、制备液相色谱分离中的一种或多种。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I所示化合物的制备方法，其包括如下步骤：(1)在溶剂中，将式II所示化合物与乙酰氯在有机碱的存在下进行反应；(2)在溶剂中，将步骤(1)的产物与吗啡啉进行反应，制得所述式I所示化合物；2.如权利要求1所述的式I所示化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)、步骤(2)中，所述溶剂独立地为醇类溶剂、卤代烃类溶剂、极性非质子有机溶剂、芳烃类有机溶剂和醚类溶剂中的一种或多种；所述醇类溶剂可为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种；所述卤代烃类溶剂可为二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿中的一种或多种；所述极性非质子有机溶剂可为乙腈、DMF和DMSO中的一种或多种；所述芳烃类有机溶剂可为甲苯；所述醚类溶剂可为四氢呋喃、二氧六环或其混合；优选步骤(1)、步骤(2)使用相同的溶剂；更优选步骤(1)、步骤(2)使用的溶剂均为二氯甲烷；和/或，步骤(1)中，所述有机碱为三乙胺、N,N
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二异丙基乙胺、1,8
‑
二氮杂二环十一碳
‑7‑
烯、吡啶和4
‑
二甲氨基吡啶中的一种或多种，优选三乙胺。3.如权利要求1所述的式I所示化合物的制备方法，其特征在于，所述式I所示化合物的制备方法进一步包括式II所示化合物的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将式M1
‑
Z6所示化合物与式M2
‑
D所示化合物在还原剂的存在下进行如下还原胺化反应，得到所述式II所示化合物；4.如权利要求3所述的式I所示化合物的制备方法，其特征在于，所述还原胺化反应中，所述溶剂为醇类溶剂、卤代烃类溶剂、极性非质子有机溶剂和芳烃类有机溶剂中的一种或多种；所述醇类溶剂可为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种；所述卤代烃类溶剂可为二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿中的一种或多种；所述极性非质子有机溶剂可为乙腈、DMF和DMSO中的一种或多种；所述芳烃类有机溶剂可为甲苯；所述溶剂优选二氯甲烷；和/或，所述还原胺化反应中，还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠和氰基硼氢化钠中的一种或多种，优选三乙酰氧基硼氢化钠。
5.如权利要求3所述的式I所示化合物的制备方法，其特征在于，所述式II所示化合物的制备方法进一步包括式M1
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Z6所示化合物的制备方法，其包括如下反应1
‑
4的一步或多步；反应1包括如下步骤：在溶剂中，将式M3
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A所示化合物与单质碘进行如下氧化反应得到式M1
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Z6所示化合物；反应2包括如下步骤：在氢源存在下，将式M2
‑
A所示化合物进行如下所示还原反应，得到式M3
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A所示化合物；反应3包括如下步骤：在酸的作用下，将式M1
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A所示化合物进行如下所示的脱乙酰基反应，得到式M2
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A所示化合物；反应4包括如下步骤：在氧化剂作用下，将化合物SM2与N,N
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二甲基乙酰胺进行如下所示的偶联反应，得到式M1
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A所示化合物；6.如权利要求5所述的式I所示化合物的制备方法，其特征在于，所述反应1的氧化反应中，所述的溶剂为极性非质子有机溶剂，优选DMSO或DMF，更优选DMSO；和/或，所述反应1的氧化反应在90～125℃，例如110～125℃，又例如120～125℃的温度下进行；和/或，所述反应2的还原反应中，所述氢源为金属单质/供氢体；所述金属单质可为锌粉、铁粉或其混合；所述供氢体可为酸、甲酸铵、氯化铵或其混合；其中，当所述供氢体为酸
时，所述酸可为无机酸、有机酸或其混合；所述无机酸可为盐酸、硫酸、磷酸或其混合；所述有机酸可为甲酸、乙酸、三氟乙酸或其混合；所述金属单质优选为锌粉；所述供氢体优选为乙酸；和/或，所述反应2的还原反应在25℃
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60℃，例如40℃
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50℃，又例如50℃
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60℃的温度下进行；和/或，所述反应3的脱乙酰基反应中，所述酸为无机酸、有机酸或其混合；所述无机酸可为盐酸、硫酸、磷酸或其混合；所述有机酸可为乙酸、三氟乙酸或其混合；所...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘凤伟，王卓，罗军，金红星，王果，周春东，张勇，杨飞，
申请(专利权)人：济川上海医学科技有限公司，
类型：发明
国别省市：