一种化合物N-[（4-羟基--1-甲基-3-异喹啉基）羰基]-甘氨酸的制备方法技术

本发明专利技术属于有机合成领域，具体公开了一种化合物N

【技术实现步骤摘要】
一种化合物N
‑
[(4
‑
羟基
‑‑1‑
甲基
‑3‑
异喹啉基)羰基]‑
甘氨酸的制备方法


[0001]本专利技术属于有机合成
，具体涉及一种化合物N
‑
[(4
‑
羟基
‑‑1‑
甲基
‑3‑
异喹啉基)羰基]‑
甘氨酸的制备方法。

技术介绍

[0002]罗沙司他属于4
‑
羟基异喹啉类衍生物，是一种新型低氧诱导因子(HIF)
‑
脯氨酰羟化酶(PH)酶抑制剂，通过稳定HIF，抑制其降解，激活相关基因的转录，产生相应的生理反应，适度增加促红素的浓度，提高促红细胞生成素(EPO)受体的敏感性，协调红细胞的生成，降低铁调素水平，增加转铁蛋白受体含量及活性，促进铁的吸收利用，而且耐受良好。
[0003]化合物N
‑
[(4
‑
羟基
‑‑1‑
甲基
‑3‑
异喹啉基)羰基]‑
甘氨酸同属4
‑
羟基异喹啉类衍生物，是罗沙司他的结构类似物。目前仅有Methods of screening for agents for the treatment of postmenopausal vulvovaginal atrophy by analysis of effects on marker gene expression(WO 2006099610)和Preparation of isoquinolinecarboxamides and their use in mediating hypoxia inducible factor and increasing endogenous erythropoietin(WO 2004108681)两篇文献涉及到此化合物。
[0004]根据专利WO 2004108681，现有合成路线如下：
[0005][0006]此路线冗长复杂，需要十步反应才能最终合成目标产物式A6化合物，收率低，于是本专利技术提供了一种新的合成路线。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的是针对现有技术中存在的不足，提供一种反应步骤较少、操作方便、生产安全、收率高且成本较低的N
‑
[(4
‑
羟基
‑‑1‑
甲基
‑3‑
异喹啉基)羰基]‑
甘氨酸的制备方法
[0008]具体的本专利技术的目的可以通过以下措施达到：
[0009]一种N
‑
[(4
‑
羟基
‑‑1‑
甲基
‑3‑
异喹啉基)羰基]‑
甘氨酸的制备方法，其特征在于包括以下步骤：以2
‑
乙烯基苯甲酸甲酯为原料，经还原反应、卤代反应、偶连反应、环化反应、酰化反应得产品，具体反应路线为：
[0010][0011]。
[0012]其中还原反应采用的还原剂为钯碳/氢气、硼氢化钠或四氢铝锂中的一种或多种。一种N
‑
[(4
‑
羟基
‑‑1‑
甲基
‑3‑
异喹啉基)羰基]‑
甘氨酸的制备方法，其包括以下步骤：
[0013]a)：式A1化合物用钯碳/氢气还原碳碳双键，得到式A2化合物；
[0014]b)：式A2化合物与N
‑
溴代丁二酰亚胺发生卤代反应，得到溴代产物式A3化合物；
[0015]c)：式A3化合物与磺酰胺反应，得到式A4化合物；
[0016]d)：式A4化合物在叔丁醇钾作用下进行环化反应，得到式A5化合物；
[0017]e)：式A5化合物与甘氨酸发生酰化反应，得到终产物式A6化合物。
[0018]其反应过程为：
[0019][0020]在上述步骤a)中，一种优选方案为：式A1化合物在甲醇溶剂中，与10％钯碳和氢气进行还原反应，反应温度为室温，反应条件为真空，其碳碳双键被10％钯碳和氢气还原，得式A2化合物。
[0021]步骤a)中，式A1化合物与所选用10％的Pd/C的摩尔比可以为1：0.1～1：0.5。
[0022]一种步骤a)的具体操作如下：按式A1化合物：10％的Pd/C的摩尔比为1：0.35称取式A1化合物和10％的Pd/C置于圆底烧瓶中，密封，瓶内抽真空，按照式A1化合物：溶剂质量体积比为1：10～1：20加入溶剂甲醇，向瓶内通入氢气，室温条件下搅拌反应4h，薄层层析检
测，反应结束后体系冷却至室温，反应体系用有机溶剂乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤，收集有机相，有机相用无水Na2SO4干燥。将干燥好的有机相浓缩，然后用柱层析纯化，石油醚作为流动相，纯石油醚下产物点，浓缩得到式A2化合物，为透明油状产物。
[0023]在上述步骤b)中，一种优选方案为：式A2化合物、N
‑
溴代丁二酰亚胺和催化剂氮气氛围下，于80℃进行卤代反应，得到式A3化合物。
[0024]步骤b)中，溶剂可选用四氯化碳，催化剂选用偶氮二异丁腈做催化剂，式A2与化N
‑
溴代丁二酰亚胺、偶氮二异丁腈的摩尔比为1：(0.75
‑
1.15)：(0.05
‑
0.2)。
[0025]一种步骤b)的具体操作如下：按照式A2与N
‑
溴代丁二酰亚胺、偶氮二异丁腈的摩尔比为1：1.15：0.05称取此三种试剂置于密封瓶中，通入氮气保护，按照式A2化合物：溶剂质量体积比为1：10～1：20加入溶剂四氯化碳，80℃回流搅拌反应2h。薄层层析检测，反应结束后体系冷却至室温，反应体系用有机溶剂乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤，收集有机相，有机相用无水Na2SO4干燥。将干燥好的有机相浓缩，然后用柱层析纯化，石油醚和乙酸乙酯作为流动相，石油醚：乙酸乙酯＝200：1时下产物点，浓缩得到式A3化合物，为浅黄色油状产物。
[0026]在上述步骤c)中，一种优选方案为：式A3化合物、磺酰胺和碱，碱可选用碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸铯、碳酸钡，所选用溶剂为DMF、乙腈、NMP和丙酮中的一种或几种，于30～70℃进行磺酰化反应，得到式A3化合物。
[0027]在一种优选方案中，步骤c)中碱选用碳酸钾，并加入碘化钾催化反应，所选用溶剂为DMF、乙腈、NMP和丙酮中的一种或几种，反应温度为30～70℃。
[0028]在一种优选方案中，步骤c)中的碱选用碳酸钾，并加入碘化钾催化反应，所选用溶剂为乙腈，反应温度为50℃。
[0029]一种步骤c)的具体操作如下：按照式A3化合物：磺酰胺：碱摩尔比为1：1.2：5称取化合物置于圆底烧瓶中，按照式A3化合物：溶剂质量体积比为1：10加入溶剂，升温至50℃搅拌反应过夜。薄层层析检测，反应结束后体系冷却至本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物N
‑
[(4
‑
羟基
‑‑1‑
甲基
‑3‑
异喹啉基)羰基]
‑
甘氨酸的制备方法，其特征在于包括以下步骤：以2
‑
乙烯基苯甲酸甲酯为原料，经还原反应、卤代反应、偶连反应、环化反应、酰化反应得产品，具体反应路线为：2.如权利要求1所述的N
‑
[(4
‑
羟基
‑‑1‑
甲基
‑3‑
异喹啉基)羰基]
‑
甘氨酸的制备方法，其特征在于，所述还原反应采用的还原剂为钯碳/氢气、硼氢化钠或四氢铝锂中的一种或多种。3.如权利要求1所述的N
‑
[(4
‑
羟基
‑‑1‑
甲基
‑3‑
异喹啉基)羰基]
‑
甘氨酸的制备方法，其特征在于包括以下步骤：a)：式A1化合物用钯碳/氢气还原碳碳双键，得到式A2化合物；b)：式A2化合物与N
‑
溴代丁二酰亚胺发生卤代反应，得到溴代产物式A3化合物；c)：式A3化合物与磺酰胺反应，得到式A4化合物；d)：式A4化...

【专利技术属性】
技术研发人员：李宝杰，孙霞，刘阿利，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：