喹啉衍生物及其制备方法、药物组合物和用途技术

＊＊＊（Ⅰ）本发明专利技术公开了含有式（Ⅰ）化合物的抗炎剂。化合物（Ⅰ）中的喹啉化合物是新化合物。还公开了制备它们的方法。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及含喹啉或喹唑啉衍生物的抗炎剂，特别是治疗关节炎的药剂;涉及用作抗炎剂的新喹啉衍生物或其盐。关节炎是关节的炎性疾病，其主要实例有在关节中观察到炎症的类风湿关节炎及其类似疾病。其中，类风湿关节炎，也称慢性风湿病，是多关节炎慢性病，它的主要损伤是关节囊内层滑膜的炎性变化。关节炎和类风湿关节炎是进行性的，并引起关节疾病和关节变形、强直等。如不进行有效的治疗，病情恶化，常引起严重的运动障碍。迄今为止，在上述关节炎的治疗中，一直采用下述药物进行化学治疗类固醇类，如肾上腺皮质激素(如可的松等)等;非甾体抗炎剂，如阿司匹林、吡氧噻嗪、消炎痛等;金制剂和如硫代苹果酸金等;抗风湿剂，如氯喹制剂、D-青霉胺等;抗痛风药，如秋水仙碱等;免疫抑制剂，如环磷酰胺、硫唑嘌呤、氨甲蝶呤、盐酸左咪唑等;等等。然而，用于化学治疗的药物存在一些问题，例如严重的副作用(这些副作用使它们难以长期使用)、效果不佳、对已有症状的关节炎无效。因此在关节炎的临床治疗中一直需要低毒、高效的防治关节炎药物。本专利技术的目的之一是提供新的含喹啉或喹唑啉衍生物的抗炎剂。本专利技术的目的之二是提供用作抗炎剂的新的喹啉或喹唑啉衍生物。本专利技术的目的之三是提供制备上述喹啉或喹唑啉衍生物的方法。本专利技术的上述目的和其它目的及优点，从下面的描述中对专业人员是显而易见的。本专利技术人已发现在其2-位通过亚甲基连接有任意氧化的硫原子、氧原子或亚烷基的喹啉或喹唑啉衍生物具有抗关节炎活性、抗炎活性、退热活性和止痛活性、抗IL-1活性、抗原反应性T细胞生长抑制活性等等，因此可用作抗炎剂。于是完成了本专利技术。也就是说，本专利技术提供了(1)含有式(Ⅰ)化合物或其盐的抗炎剂 式中Y是氮原子或C-G(其中G是可被酯化的羧基);X是任意氧化的硫原子、氧原子或-(CH2)q-(其中q是整数1至5);R是任意取代的烃基或环碳原子与X相连接的任意取代的杂环基团;A环和B环均可任意地带有至少一个取代基;k是0或1;(2)式(Ⅰ′)化合物或其盐 式中Y是C-G(其中G是可被酯化的羧基);X是任意氧化的硫原子或-(CH2)q-(其中q是整数1至5);R是任意取代的烃基或环碳原子与X相连接的任意取代的杂环基团;A环和B环均可任意地带有至少一个取代基;k是0或1;(3)制备式(Ⅰ-1)化合物或其盐的方法 式中Y是C-G(其中G是可被酯化的酸羧基);Z是任意氧化的硫原子;R是任意取代的烃基或环碳原子与Z相连接的任意取代的杂环基团;A环和B环均可任意地带有至少一个取代基;K是0或1;该方法包括将式(Ⅱ)化合物或其盐与式(Ⅲ)化合物反应，必要时对产物进行氧化，式(Ⅱ)为 式中Q′是离去基团，Y是C-G(其中G是可被酯化的羧基)，A环和B环均可任意地带有至少一个取代基，k是0或1;式(Ⅲ)为式中R是任意取代的烃基或环碳原子与硫原子连接的任意取代的杂环基;(4)制备式(Ⅰ-2)化合物或其盐的方法 式中Y是C-G(其中G是可被酯化的羧基);R是任意取代的烃基或环碳原子与-(CH2)q-(其中q是整数1至5)相连接的任意取代的杂环基;A环和B环均可任意地带有至少一个取代基;K是0或1;该方法包括将式(Ⅳ)化合物与式(Ⅴ)化合物反应，并对反应产物进行还原，式(Ⅳ)为 式中Y是C-G(其中G是可被酯化的羧基);Q2是卤原子;A环和B环均可任意地带有至少一个取代基;K是0或1;式(Ⅴ)为式中R是任意取代的烃基或环碳原子与-(CH2)q-(其中q是整数1至5)相连接的任意取代的杂环基。式(Ⅰ)、(Ⅰ′)、(Ⅰ-1)、(Ⅰ-2)、(Ⅲ)和(Ⅴ)中R代表的烃基实例是脂肪族链状烃基、脂肪族环状烃基、芳烃基等。脂肪族链状烃基包括直链或支链脂肪族烃基，如烷基，优选C1-10烷基;烯基，优选C2-10烯基;C2-10炔基等。烷基的优选实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基等。烯基的优选实例包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等。炔基的优选实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等。脂肪族环状烃基包括饱和或不饱和脂环烃基，如环烷基、环烯基、环二烯基等。环烷基的优选实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环庚基、双环辛基、双环辛基、双环壬基、双环壬基、双环壬基、双环癸基等。环烯基的优选实例包括2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基、2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基等。环二烯基的优选实例包括2，4-环戊二烯-1-基、2，4-环己二烯-1-基、2，5-环己二烯-1-基等。芳烃基包括单环或稠多环芳烃基。其优选实例包括C6-14芳基，例如苯基、萘基、蒽基、菲基、苊基等。其中优选苯基、1-萘基、2-萘基等。式(Ⅰ)、(Ⅰ′)、(Ⅰ-1)、(Ⅰ-2)、(Ⅲ)和(Ⅴ)中R代表的杂环基指的是芳杂环基，或饱和或不饱和的非芳杂环基(脂族杂环基)，所述杂环基都具有至少一个选自氧、硫和氮的杂原子作为构成环系的原子(成环原子)。所述杂环基通过其成环碳原子与前面定义为Ⅹ的基团相连。芳杂环基包括芳单杂环基、芳稠杂环基等。芳单杂环的优选实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等。芳稠杂环基的优选实例包括苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并异噁唑基、苯并噻唑基、1，2-苯并异噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、肉啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、氧硫杂蒽基、硫茚基、菲啶基、菲咯啉基、中氮茚基、吡咯并哒嗪基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基、咪唑并嘧基、1，2，4-三唑并吡啶基、1，2，4-三唑并哒嗪基，等等。非芳香杂环基团的优选实例包括环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、硫杂茂烷基、哌啶基、四氢呋喃基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基等。上述的脂肪族链烃基、脂肪族环烃基、芳香族烃基和杂环基等均可具有至少一个，优选1至3个适宜的取代基。所述取代基的实例包括C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、环烷基、芳基、芳杂环基、非芳杂环基、芳烷基、氨基、N-单取代的氨基、N，N本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗炎剂，该抗炎剂含有式（Ⅰ）化合物或其盐：＊＊＊ （Ⅰ）式中Ｙ是氮原子或Ｃ－Ｇ（其中Ｇ是可被酯化的羧基）；Ｘ是任意氧化的硫原子、氧原子或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］－（其中ｑ是整数１至５）；Ｒ是任意取代的烃基或环碳原子与Ｘ相连接的 任意取代的杂环基团；Ａ环和Ｂ环均可任意地带有至少一个取代基；ｋ是０或１。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：左右田隆，牧野治彦，马场厚生，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]