雷帕霉素(RAPAMYCIN)衍生物制造技术

雷帕霉素衍生物，包含这种雷帕霉素衍生物和药物上可接受的载体或稀释剂的药物组合物，和使用这样的衍生物抑制致病真菌生长、诱发免疫抑制或治疗致癌肿瘤的方法。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及雷帕霉素衍生物、包含这类衍生物的药物组合物、以及治疗致病性真菌的方法、诱导免疫抑制(immunosuppression)的方法和利用这样的雷帕霉素衍生物治疗致癌性肿瘤的方法。雷帕霉素是一种天然存在的大环三烯抗生素，它可以通过在一种含水的营养介质中培养有机体来产生。它的结构可以表示如下 至少有一种产生雷帕霉素的Streptomyces hygroscopius菌种被保存在Northern Utilization and Research Division，Agricultural Research Service，U.S.Department of Agriculture，Peorias，Illinois，U.S.A.，寄存号为NRRL 5491。雷帕霉素，以及通过培养NRRL 5491来制备它的方法都公开在美国专利3929992号中，公开日为1975年12月30日，全部公开内容在这里被编入作为参考。本专利技术涉及新型雷帕霉素衍生物，其通式如下 其中R1选自由＝O，(-OR6，H)和(H，H)组成的组;R2选自由＝O或(H，H)组成的组，前提条件是当R1为(-OR6，H)或＝O时，R2为(H，H);R3和R6独立地选自由-H、-C(＝O)R7、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NHR7和-C(＝S)OR7组成的组;R5选自由-H和C1-C4烷基组成的组;和R7选自由C1-C10烷基、C3-C6环烷基、芳基、和杂环基组成的组;前提条件是，当R1为＝O时，则至少满足下列情况之一(a)R2不是＝O，(b)R3不是H，和(c)R5不是H。还涉及其药物上可接受的盐、水合物或者溶剂化物。本专利技术还涉及一种药物组合物，它包含有效量的一种或多种通式Ⅱ的化合物和一种药物上可接受的载体或稀释剂。本专利技术还涉及一种在需要抑制致病性真菌的人或其他动物体内抑制致病性真菌生长的方法，它包括向这样的人或其他动物供给有效的、无毒剂量的一种或多种通式Ⅱ的化合物。本专利技术还涉及一种在需要诱导免疫抑制的人或其他动物体内诱导免疫抑制的方法，它包括向这样的人或其他动物供给有效的、无毒剂量的一种或多种通式Ⅱ的化合物。另外，本专利技术涉及一种治疗人或其他动物体内的致癌性肿瘤的方法，它包括向这样的人或其他动物供给有效的、无毒剂量的一种或多种通式Ⅱ的化合物。此外，本专利技术进一步涉及通式Ⅲ的化合物，它们可用作制备通式Ⅱ的化合物的中间体 其中R′为-(S)COPh，其中Ph为苯基;R″选自由H和-(S)COPh组成的组，以及其中R2和R5是上面已定义的基团。此外，本专利技术进一步涉及一种从通式Ⅲ的中间体来制备通式Ⅱ的新型化合物的方法。当任何取代基或变量(例如，芳基、烷氧基、R1、R2、R3、R5、R6、等)在通式Ⅱ的任何化合物的结构式中出现不止一次时，每种情况下该变量或取代基的定义都与每种其他情况下的定义无关，除非被特别说明的外。取代基和/或变量的结合是本专利技术化合物的一个组分，只有当这种结合会导致产生一种稳定的化合物时，这种结合才被允许。在取代基例如R1的定义中所采用的括号中的术语是用来反映相关原子的两化合价上的取代基。本专利技术并不限于特定的同分异构体，并且括号中部分的次序也并不认为是一种特定的构型。如这里所采用的，除非其中另有别的说明外，术语“烷基”意指支链的、直链的、饱和的和不饱和的脂族烃基。优选的烷基有1-6个碳原子，除非有另外说明的外。这样的烷基可以任选地被一种或多种独立选自下列组中的基团所取代，这组基团是由芳基、羟基、C1-C6烷氧基、酸基、氨基、N-酰氨基、酮基、卤素、氰基和羧基组成的。术语“烷基”还包括上述基团，其中选自氧、氮和硫的杂原子取代烷基部分中的一个或多个碳原子。如这里所采用的，术语“芳基”意指包括环状的、杂环的、多环的和杂多环的不饱和C4-C14部分，特别是苯基或萘基。这样的芳基可以任选地被1-5个的独立地选自以下由C1-C6烷基、芳基、羟基、被护羟基、C1-C6烷氧基、酸基、氨基，N-酰氨基、-S(O)n烷基、硝基、氰基、羧基和卤素组成的组的基所取代。如这里所采用的，术语“烷氧基”代表在此定义的指定数目碳原子的与氧桥相连的烷基。如这里所采用的，术语“酸基”被用来代表基团-OC(O)-(烷基)和-OC(O)-(芳基)。如这里所采用的，术语“氨基”被用来代表基团-NH2、-N(烷基)2、-NH(烷基)、-N(芳基)2、和-NH(芳基)。如这里所采用的，术语“N-酰氨基”被用来代表基团-NHC(O)-(烷基)和-NHC(O)-(芳基)。如这里所采用的，术语“酮基”被用来表示-C(O)-部分。如这里所采用的，术语“卤素”被用来包括氟，氯，溴和碘。如这里所采用的，术语“环烷基”被用来包括有特定数目碳原子的饱和的和不饱和的烃的脂环基团。这样的环烷基可以任选地被一个或多个独立选自由芳基、羟基、C1-C6烷氧基、酸基、氨基，N-酰氨基、酮基，和卤素组成的组的基团所取代。如这里所采用的，术语“杂环”被用来包括稳定的5元～7元的单环或双环杂环、或稳定的7元-10元的双环杂环，它或者是饱和的、或者是不饱和的，并且由碳原子和独立地选自由N、O和S组成的组中的1-3个杂原子组成，并且其中氮和硫杂原子可以任选地被氧化，而且氮杂原子可以任选地被季铵化，它还包括任何的双环基团，其中任何的上述定义的杂环是与苯环相稠合的。该杂环可以被连接到任何导致形成稳定结构的杂原子或碳原子上。这种杂环组分的实例包括，但并不局限于，哌啶基、哌啶子基(piperidinyl)、哌嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、呋喃基、和噻吩基。杂环可以使与一杂原子相连的碳原子不是直接被杂原子所取代的方式而被一～四个的独立地选自由C1-C6烷基、芳基、羟基、C1-C6烷氧基、酸基、氨基、N-酰氨基、硝基和卤素组成组中的取代基所随意地取代。本专利技术的优选化合物包括下列化合物，其中，一起或独立的是1.R1选自由(H，H)、(H，OH)和＝0组成的组;2.R2为＝O;3.R3为H;和4.R5为H。特别优选的化合物是下列化合物，其中1.R1为(H，H)，R2为＝O，R3为-H和R5为-H。2.R1为(H，OH)，R2为(H，H)，R3为-H和R5为-H。3.R1为(H，H)，R2为(H，H)，R3为-H和R5为-H。4.R1为＝O，R2为(H，H)，R3为-H和R5为H。5.R1为(H，H)，R2为(H，H)，R3为-C(O)R6和R5为-H。6.R1为(H，H)，R2为＝O，R3为-C(＝O)R6，和R5为H。7.R1为(H，OC(O)OR7)，R2为(H，H)，R3为-H，和R5为-H。8.R1为(H，OH)，R2为(H，H)，R3为-H，和R5为C1-C4烷基。本专利技术的化合物可以以游离的形式存在，或者在适当的场合以盐的形式存在。药物上可接受的盐及其制备方法是本领域技术人员已经所熟知的。本专利技术化合物的药物上可接受的盐包括那些例如由无机或有机酸或碱形成的这样化合物的惯用的无毒性的盐或季铵盐。本专利技术的化合物可以形成水合物或溶剂化物。本领域的技术人员都知道，带电的化合物当与水一起冷冻干燥时会形成水合物，或者当与适当的有机溶剂在溶液中被浓缩时会形成溶剂化物。本专利技术的化合物可以通过下面所本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物及其所有的药物上可接受的盐、水合物或溶剂化物，该化合物的通式如下：＊＊＊通式Ⅱ其中：Ｒ↑［１］选自由＝Ｏ、（－ＯＲ↑［６］，Ｈ）和（Ｈ，Ｈ）组成的组；Ｒ↑［２］选自由＝Ｏ或（Ｈ，Ｈ）组成的组，前提条件是当Ｒ↑［１］为（－ＯＲ↑［６］，Ｈ）或＝Ｏ时，Ｒ↑［２］为（Ｈ，Ｈ）；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［６］均独立地选自由－Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［７］、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↑［７］、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ↑［７］和－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ↑［７］组成的组；Ｒ↑［５］选自由－Ｈ和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基组成的组；和Ｒ↑［７］选自由Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、芳基、和杂环基组成的组；前提条件是，当Ｒ↑［１］为＝Ｏ时，则至少满足下列情况之一：（ａ）Ｒ↑［２］不是＝Ｏ，（ｂ）Ｒ↑［３］不是Ｈ，和（ｃ）Ｒ↑［５］不是Ｈ。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：DA霍尔特，小LW罗沙穆斯，JI卢恩戈，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]