抗偏头痛的吲哚烷基-吡啶基和嘧啶基哌嗪的环丁烯二酮衍生物制造技术

＊＊＊ 用于缓解血管性头痛的一系列新颖的式１吲哚基烷基哌嗪基吡啶和嘧啶的５－环丁烯二酮衍生物。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请书是1993年9月16日提交的、申请号为08/122266的待审申请书的部分继续申请书。本专利技术通常涉及具有药物性质和生物作用性质的杂环碳化合物，以及涉及它们的制备和应用。特别是，本专利技术涉及1，4-二取代的哌嗪衍生物，其中一个取代基部分是环丁烯二酮取代的吲哚-3-基-烷基，而另一部分是吡啶基或嘧啶基环。这些化合物具有独特的血清素激活模式，这使这些化合物适用于治疗血管型头痛如偏头痛或集束型头痛(cluster typc)Archer在US3188313中公开了一大批中枢神经系统抑制剂吲哚基烷基哌嗪。在哌嗪环的4-氮原子上大量可能的取代基是嘧啶。在US3562278中，Archer公开和要求了一系列1-吲哚基乙基-4-取代的哌嗪。所列的可能4-取代基是2-嘧啶基。所公开的这些化合物的药理学作用通常是中枢神经系统抑制作用和精神性运动抑制作用，它与抗偏头痛治疗剂毫无关系。在已颁发的专利申请书GB 2124210中，Dowie等公开了一系列3-烷氨基吲哚衍生物，它们可能用于治疗偏头痛。在1986年2月5日颁发的Oxford的后一篇专利申请书GB 2162522中，具体地要求了这一系列化合物中的一个化合物。这一特定的化合物在文献中是已知的，为Sumatriptan(i)。 1990年2月7日Manoury等在欧州专利申请书EPA 354094中公开了一系列新颖的二氢吲哚衍生物。这些化合物被认为适用于治疗包括抑郁、焦虑和偏头痛在内的各种中枢神经系统紊乱。这些化合物包括式(ⅱ)的化合物 其中R4为芳基、吡啶基或喹啉基。Smith等在US4954502中公开了一系列式(ⅲ)的1，4-二取代的哌嗪衍生物，它们用作抗抑郁剂。 吲哚基的取代基R3和R4是氢、烷基、烷氧基、烷硫基、卤素、羧基酰胺基和三氟甲基。用嘧啶基代替吡啶基的另一系列抗抑郁剂1，4-二取代的哌嗪由Smith等在US5077293中提出。据认为，最相关的
技术介绍
是我们早期的工作，它公开了式(Ⅳ)的抗偏头痛的烷氧基嘧啶衍生物 其中吲哚的取代基(R1和R6)是氢、羟基、烷氧基和亚磺酰氨基。这些化合物中没有一个是用于治疗偏头痛型和集束型头痛的新颖的吡啶基或嘧啶基哌嗪的5-环丁二酮取代的吲哚-3-基烷基衍生物。偏头痛是更宽的头痛类中的一种，头痛类还包括集束型头痛和其他头痛，据认为它们在病因学上与血管有关。这些头痛常常被分类为血管性头痛。关于头痛及其治疗的最新总结见“用于治疗偏头痛和其他头痛的药物”第13章in Drug Evaluations，6th Edn，1986，Pages 239-253 American Medical Association，W.B.Saunders Co.，Philadelphia，PA。常常不规则出现的头痛发作折磨着许多人，但这种发作通常是急性的和短暂的。一般用缓和的止痛药如阿斯匹灵或扑热息痛可使这类头痛得到缓解。这样的头痛症是十分普遍的，它虽然令人痛苦，甚至烦恼，但却很少致人无能或衰弱。但是，血管性类型的慢性复发头痛通常由于常常疼痛严重至无能而请医师会诊。虽然还没有普遍接受的头痛分类系统，但对于本专利技术来说，血管性头痛主要指偏头痛和集束型头痛。偏头痛包括普通的或典型的类型以及对于熟悉本
的技术人员所熟悉的偏头痛变种。其他亚类如中毒性血管性头痛和中毒性高血压头痛、慢性阵发性偏头痛以及肌肉挛缩性头痛以及组合的或混合的血管-肌肉性头痛也可能属于血管有关的头痛范畴，也可用本专利技术治疗。熟悉本
的技术人员应理解，在诊断为相同亚类的头痛的所有患者中，没有单一的治疗是有效的，因此有关头痛分类出现进一步地不确定性。最普遍用于治疗头痛的药物属于以下几类麦角生物碱类，β-阻断剂类，钙管阻断剂类抗抑郁剂类，以及它们的混合物。由于在相同头痛类型的所有患者中缺乏一种单一的治疗以及由于需要选择治疗这些头痛的应急方法或预防性方法，使得复发的血管性头痛的控制变复杂。进一步复杂化包括药物的现时使用会引起对持久使用的依赖性，如麦角胺。对于本专利技术另一重要的考虑是在现时使用中的更有效的抗偏头痛剂例如麦角和羟甲丙基甲基麦角酰胺由于长期使用会产生严重的使用限制的副作用。因此，为了治疗偏头痛或有关的紊乱，需要一种可用于预防或缓解确诊的头痛的安全而有效的药物。本专利技术的目的是涉及新颖的吡啶基和嘧啶基哌嗪的环丁烯二酮取代的吲哚-3-基烷基衍生物用于治疗血管性头痛，特别是偏头痛和集束型头痛;涉及其制备方法，以及涉及其药物组合物和医疗使用。本专利技术的方法用来缓解血管性头痛或血管有关的头痛，其中偏头痛和集束型头痛是最熟悉的具体例子。该法主要涉及吡啶基或嘧啶基哌嗪的环丁烯二酮取代的吲哚-3-基烷基衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶合物对需要这样治疗的人给药。对于本法的应用来说，含有本抗偏头痛剂的药学组合物的口腔和鼻内给药是优选的。在广义方面，本专利技术涉及具有适用的抗偏头痛血清素激活性质的並以式Ⅰ表征的吡啶基或嘧啶基哌嗪的吲哚-3-基烷基衍生物。 式Ⅰ中，R1为选自氢、卤素、低碳烷基、低碳烷氧基和低碳烷硫基的取代基。R2和R3各自独立地选自氢和低碳烷基。在优选的化合物中，R2和R3一般不同时为低碳烷基。R4可为氢或低碳烷氧基。m可选自1～3中的整数或0，而n可为1～5的整数。在优选的化合物中，m为0和n为3。W可为单一共价碳碳键或者-NR5-，其中R5选自氢、低碳烷基、低碳酰基和低碳烷磺酰基。X选自-NR2R3、-OR2和R6，而R6为氢、低碳烷基、环烷基、酰基或芳基-低碳烷基。Y和Z各自独立地选自N和CH，条件是Y和Z不能同时为CH。另外，式Ⅰ的化合物还包括其所有的药学上可接受的酸加成盐和/或溶合物。本专利技术还包括立体异构体以及光学异构体，例如对映异构体的混合物以及单个对映异构体和非对映立体异构体，它们是由于本系列的某些化合物中结构的非对称性的结果而产生。可用本
的专业人员熟悉的各种方法进行单个异构体的分离。术语“低碳烷基”指有1～4个碳原子的直链或支链碳基团。这些基团的例子是甲基、乙基、丙基、异丙基、1-丁烯、1-甲基丙基、2-甲基丙基。术语“低碳酰基”指含有1～4个碳原子的酰基，例如甲酰基、丁酰基等。低碳烷氧基和低碳烷硫基指分别连接到氧原子或硫原子上的C1～C4烷基。低碳烷磺酰基指连接到“-SO2-”部分上的C1～C4烷基。“环烷基”在这种情况下指C5～C7碳环的环，例如环戊基、环己基或环庚基。术语“芳基-低碳烷基”指有1～4个碳的烷基链的苯烷基。通过适当选择Y和Z可指定吡啶环或嘧啶环。本专利技术的药学上可接受的酸加合盐是平衡离子不明显产生毒性或盐的药理活性的那些酸加合盐，例如它们是式Ⅰ的碱的药理等价物。它们通常对于医疗应用是优选的。在某些情况下，它们具有一些使其用于药学配方更希望的物理性质，如溶解性、无收湿性、片剂配方的可压缩性和与其他组分的可溶混性，有了这些性质使这物质可用于药学用途。这些盐通常通过式Ⅰ碱与选择的酸的混合来制得，优选通过在普通使用的过量惰性溶剂(如水、乙醚、苯、甲醇、乙醇、醋酸乙酯和乙腈)的溶液中接触。它们也可通过复分解或用离子交换树脂在以下条件下处理来制得。其中式Ⅰ物质盐的阴离子在以下条件下被另一阴离子代替，这些条本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的酸加成盐和／或溶合物，＊＊＊ Ⅰ其中Ｒ↑［１］选自氢、卤素、低碳烷基、低碳烷氧基和低碳烷硫基；Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］各自独立选自氢和低碳烷基；Ｒ↑［４］选自氢和低碳烷氧基；Ｗ为单共价键或 －ＮＲ↑［５］－，其中Ｒ↑［５］选自氢、低碳烷基、低碳酰基和低碳磺酰基；Ｘ选自－ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］、－ＯＲ↑［２］和Ｒ↑［６］，其中Ｒ↑［６］可为氢、低碳烷基、Ｃ↓［５］～Ｃ↓［７］环烷基、苯基和苯－低碳烷基；Ｙ和Ｚ各自独立选自 Ｎ和ＣＨ，条件是Ｙ和Ｚ不同时为ＣＨ；ｍ选自０和１～３中的整数；以及ｎ选自１～５中的整数。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：JA吉利斯，EH鲁迪格，DW史密斯，C索罗蒙，JP耶维奇，P戴克斯特拉兹，
申请(专利权)人：布里斯托尔米尔斯斯奎布公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]