噻嗪-或硫氮杂**衍生物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 上式（Ⅰ）代表的噻嗪－或硫氮杂＊－衍生物，或其药学上可接受的盐，其中取代基定义见说明书。该化合物具有氧化氮合成酸抑制活性。其用于治疗炎症，休克症及局部缺血性脑病。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有杰出的氧化氮合成酶抑制活性的新噻嗪衍生物或硫氮杂衍生物。本专利技术进一步涉及包含噻嗪—或硫氮杂—衍生物和药学上可接受的载体的药物组合物，该衍生物包括新的化合物。基于上述衍生物的氧化氮合成酶抑制活性，此药物组合物可用作抗炎剂，休克治疗剂和局部缺血性脑病治疗剂。如下所述，由氧化氮合成酶(NOS)合成的氧化氮(NO)参与多种体内生物反应过程。1980年，Furchgott等人报道内皮衍生的松弛因子(EDRF)具有很强的血管舒张活性和血小板聚集抑制活性。1987年，Palmer等人报道EDRF的本质是氧化氮(NO)。后来发现，不仅血管内皮细胞产生NO，全身所有组织细胞，例如，小脑、血小板、周围神经，巨噬细胞，多核白细胞，肝细胞，枯否细胞，肾小球膜细胞，肺实质细胞，肾上腺血管平滑肌，纤维细胞，等等也产生。进一步说明，NO功能不仅包括血管平滑肌松弛活性，这是首先阐明的功能，而且也包括神经递质活性及抗细菌和肿瘤的细胞毒素活性。另一方面，报道了当NO在生命体内过量产生和释放时，由于其血管松弛活性及化学不稳定性引起的高反应活性，它会引起多种细胞和组织的失调(J.Natl.Canncer Inst.，84，27(1992)，Lancet，338，1555(1991))。NO由NO合成酶(NOS)用L—精氨酸作底物的酶催化反应产生。到目前为止，NO合成酶(NOS)已从多种细胞中纯化、且其cDNA序列已被阐明。根据其表达模式和其辅助因子要求的不同NOS可被粗分为两类，组成NOS叫cDOS，而可诱导的NOS叫iNOS。cNOS可进一步分为分布在神经组织中的神经NOS(nNOS)和分布在血管内皮细胞中的内皮NOS(eNOS)。分布在诸如血管内皮和小脑细胞中的cNOS是Ca2+/调钙蛋白—依赖性的、并通过响应兴奋剂的刺激迅速产生NO。这样形成的NO通过各种生理反应调节信息的传达。相对地，分布在巨噬细胞，胶质细胞，白细胞，肝细胞，血管平滑肌细胞等中的iNOS由内毒素(LPS)、各种细胞活素(IFNr，TNF，ILs等)等产生。前述iNOS在较长周期内产生NO。然而与cNOS不同，iNOS被认为是Ca2+/调钙蛋白—非依赖性的并产生细胞毒性。由iNOS过量产生的NO与诸如内毒性/出血性休克类的疾病起始病理学有很深的联系是可以想到的。最近，确认了L—精氨酸类似物作为NOS抑制剂在脑局部缺血动物模型中对改善脑水肿和脑梗塞有效(Neurosci.Lett.，147，159—162(1992))。因而，如果得到有效抑制这些NOS的化合物将对治疗可能由过量产生和释放NO引起的疾病有利。这类疾病的例子有各种由梗塞和局部缺血引起的心脏病和脑病，尤其是由局部缺血引起的脑病；休克如内毒性/出血性休克和心脏性休克；炎症如急性发炎，可归于抗免疫疾病如风湿病的慢性病。特别是，这些化合物对治疗局部缺血性脑病，换句话说，各种与大脑局部缺血和再灌注损伤后局部缺血有关的疾病有效。已知的NOS抑制剂有，例如，各种L—精氨酸类似物(日本专利公开号4—270255和5—286916、日本专利公开号5—500659，和WO93/13055)，和咪唑啉衍生物(日本专利公开号6—211805)。后来，发现直链异硫脲衍生物，和诸如2—氨基噻唑化合物和2—氨基噻唑啉化合物的5—员杂环化合物显示NOS抑制活性(WO94/12165，J.Biol.Chem.，269(43)，26669—26676(1994))。另一方面，如6—员杂环化合物2—氨基—1，3—噻嗪衍生物一样，下面的化合物在各
是已知的。然而这些化合物没有被建议作为NOS抑制剂。例如，下列化合物在J.Org.Chem.，38(8)，1575—1578(1973)中被描述为生产5，6—二氢—2H——噻二唑噻嗪—2—酮的中间化合物 下列化合物的合成方法在Khim Geterotsikl.Soedin.，第1572—1575页，No.11，1987中叙述 下列化合物在CA.62，13152g和美国专利3169090中被描述为具有止痛效果 下面的化合物在日本专利公开号60—57852中被揭示为使静电影像显影的显影剂 下面的化合物在日本专利公开号59—197053中被揭示为显影剂 下面的化合物在日本专利公开号52—153975中被揭示为吲哚胺—N—甲基转移酶抑制剂的中间体 因此，上述先有技术没有指明或建议NOS抑制剂。如上所述，包括公知的L—精氨酸类似物，2—氨基噻唑化合物或2—氨基噻唑啉化合物的NOS抑制剂由于其低活性或副作用而被证明不足以实际应用。更特别地，由于L—精氨酸类似物具有与基本氨基酸L—精氨酸的结构相似性，它将在生命体内不利地影响正常代谢系统而不是NO合成。另一方面，如后面所述对照实施例的结果所示，2—氨基噻唑化合物几乎不具有所需的NOS抑制活性，而2—氨基噻唑啉化合物不具有足够的活性。因此，需要具有更高活性和与L—精氨酸结构完全不同的新颖NOS抑制剂。本专利技术是考虑上述情况而作出的。本专利技术的第一个目的是提供具有更高NOS抑制活性和与L—精氨酸结构完全不同的新颖化合物。本专利技术的第二个目的是提供包含具有上述NOS抑制活性的化合物作活性成分的药物组合物，活性成分化合物包括新化合物。本专利技术的第三个目的是提供用上述药物组合物治疗多种疾病的方法。本专利技术人对上述意图作了深入的研究而达到了上述目的。结果，他们意外地发现具有6—员杂环噻嗪骨架或7—员杂环硫氮杂骨架的化合物具有极为优良的NOS抑制活性，从而完成了本专利技术。更具体地说，本专利技术的第一个目的可通过由下式(1)代表的2—氨基—5，6—二氢—4H—1，3—噻嗪衍生物或2—氨基—4，5，6，7—四氢—1，3—硫氮杂衍生物或其式学上可接受盐达到 其中R1为氢原子，取代或未取代的烷基，环烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，或取代或未取代的芳烷基；R2，R3，R4和R5，可以相同或不同，各自为氢原子，取代或未取代的烷基，或R1与R2或R3一起可代表—(CH2)n—其中n为1至6的整数；A为氧原子，硫原子，或NH基；m为0或1；P为0或1，条件是下列化合物(a)至(f)从式(1)中排除 本专利技术的第二个目的可通过用含有由上述式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐，以足以抑制NOS活性的量，和药学上可接受的载体而达到，其中R1，R2，R3，R4，R5，A，m和P在式(I)中分别具有与上面定义相同的意义，条件是其中m和P同时为0；R1，R2，R3，R4同时为氢原子；和R5为甲基的情况被排除。应该注意到在药物组合物中，化合物(c)是唯一从活性成分范围中排除的，而化合物(a)，(b)，(d)—(f)都不被排除。本专利技术的第三个目的通过治疗患有由体内氧化氮过量合成引起的反常症状的主体的方法达到，包括以足以抑制NOS活性的量给药前述通式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1，R2，R3，R4，R5，A，m和p在式(I)中分别具有与上面定义相同的意义。在这种情况下，前述化合物(a)至(f)都包括在由通式(I)代表的化合物中。本专利技术别的目的和优点将在下面的叙述中提出，在某种程度上从叙述中是显而易见的本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式（Ⅰ）代表的２－氨基－５，６－二氢－４Ｈ－１，３－噻嗪衍生物或２－氨基－４，５，６，７－四氢－１，３－硫氮杂＊衍生物或其药学上可接受的盐：＊＊＊ （Ⅰ）其特征在于Ｒ↑［１］为氢原子，取代或未取代的烷基，环烷基，取代或未取代的 烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的芳烷基；Ｒ↑［２］，Ｒ↑［３］，Ｒ↑［４］，和Ｒ↑［５］，可以相同或不同，分别代表氢原子，取代或未取代的烷基，或Ｒ↑［１］与Ｒ↑［２］或Ｒ↑［３］一起可代 表－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－其中ｎ为１至６的整数；Ａ为氧原子，硫原子，或ＮＨ基；ｍ为０或１；而Ｐ为０或１；条件是下列化合物（ａ）至（ｆ）从式（１）中排除，＊＊＊ （ａ） ＊＊＊ （ｂ） ＊＊＊ （ｃ） ＊＊＊ （ｄ）＊＊＊ （ｅ） ＊＊＊ （ｆ）。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：矢田伸二，小关英和，胁谷之清，
申请(专利权)人：日本烟业产业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]