一种靶定位治疗剂传递系统，该系统包含充气微球体，其中所述气微球体包含有治疗化合物。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
相关申请本申请是下列两件与此有关的美国专利申请书的部分继续，它们于1991年6月18日提出申请，申请号各为716,899和717,084。并且这两件美国专利申请是1990年8月20日申请的申请号为569,828的美国专利申请的部分继续，而申请号为569,828的美国专利申请则系1989年12月22日申请的申请号为455,707的美国专利申请的部分继续。所有这些申请均可并入本文作为参考。
技术介绍
专利
本专利技术涉及治疗药物传递领域，更准确地讲，是有关包含治疗化合物的充气微球体。本专利技术进一步涉及使用这种微球体作为治疗药物传递系统的方法。专利技术背景由于药物毒性的问题，靶定位药物传递方式就显得格外重要。特定的药物传递方法能降低毒性副作用，降低所需要的剂量，并能降低病人治病所需的费用。本专利技术的目的在于寻找这些和/或其它药物释放领域中的重要需要。现有技术中向活细胞内导入遗传物质的方法和材料是有限的并且效果不好。迄今已设计出几种不同的将遗传物质传送到活细胞内的机制。这些机制包括方法如磷酸钙沉淀和电微孔(electroporation)，以及载体如阳离子聚合物和注水脂质体。这些方法在体内均为相对无效且对细胞培养转染仅有有限的用途。这些方法中无论哪一种均不能使遗传物质更有效地局部释放，传递以及整合于靶细胞中。需要更好的传递治疗用物质如遗传物质的方式来治疗人及动物的各种疾病。在表征遗传疾病和了解蛋白质转录方面虽已取得较大进展，但在向用于治疗人和动物疾病的细胞中传递遗传材料方面只取得相对较小的进展。主要困难是遗传物质从细胞外区向细胞内区的传递或甚至在选定的细胞膜表面如何有效定位遗传物质。在体内已尝试了多种方法但均没有取得较大进展。例如，病毒如腺病毒和逆转录病毒曾被用作载体向细胞中传递遗传物质。全病毒曾被使用过，但遗传物质的数量则是有限的并可能存在着可能由活病毒引起的危险性相互作用，其中所述遗传物质可以置于病毒胶囊内。病毒胶囊的主要组分可以被分离并可用于向选择细胞内传送遗传物质。然而，传送赋形剂在体内不仅必须识别某些细胞而且还必须被传送到这些细胞。尽管对病毒载体已进行了广泛研究，但仍难以开发出成功的在体内可传送遗传物质的靶向病毒传递载体。常规包含液体的脂质体在细胞培养中业已被用于向细胞传送遗传物质，但在体内一般不适合遗传物质的细胞传送。例如，阳离子脂质体转变感染技术在体内不能有效进行。因而需要更有效的手段来改进治疗物质如遗传物质的细胞传送。本专利技术的概述本专利技术提供了利用充气微球体特定位点传递治疗药物的治疗药物传递系统。一旦这种微球体被导入病人体内，治疗化合物则通过使用声能被靶定位到特定组织上，该声能指向靶区并使微球体破裂，释放出治疗化合物。更准确地讲，本专利技术提供了靶定位治疗药物传递系统，该系统包含含有治疗化合物的充气微球体。本专利技术还提供了治疗化合物受控传递到病人病灶区的方法，该方法包括(i)对病人给用包含治疗化合物的充气微球体给药；(ii)使用超声波监控微球体以确定微球体在病灶区内的存在；以及(iii)使用超声波破裂微球体而使治疗化合物在病灶区内释出。此外，本专利技术也提供了制备适于用作药物传递剂的充气脂质体的方法和装置。优选的本专利技术方法在制备包含有治疗化合物的充气微球过程中提供了简便以及可能的资金节约等优点。充气脂质体特别适合用作药物载体。不同于现有技术中具有仅适合包囊水溶性药物的液态内腔的脂质体，根据本专利技术制得的充气脂质体特别适合于包囊亲脂药物。而且，药物的亲脂衍生物可迅速渗合到类脂层内，如烷基化的金属茂二卤化物的衍生物，Kuo等，J.Am.Chem.Soc.，1991，113，9027—9045。据认为本专利技术的优点之一包括微球体内的气体吸收超声波能量，微球体一旦破裂造成膜流动性局部增加，因而可增加治疗化合物的细胞摄取量。本专利技术的各种特点及优点将在下列附图和说明中更详细地描述如下。附图的简要说明附附图说明图1为包含有治疗药物的充气脂质体，该药物嵌入在脂质体微球体的壁之间，当施加超声波时治疗药物的接续释放过程的图形表示。附图2为包含有治疗药物的充气脂质体，其中所述药物嵌入在脂质体微球体的壁的内层之内且曝露在充气内腔中，当施加超声波作用时治疗药物的接续释放过程的图形描绘。附图3图解说明了包含有治疗药物的充气脂质体，其中所述药物嵌入在脂质体微球体壁的外层之内且曝露在充气内腔中，通过施加超声波作用使治疗药物的接续释放过程。附图4图解表示了包含治疗药物的充气脂质体微球体，其中所述药物嵌入在脂质体微球体壁的内外层之间且既曝露在充气内腔之中又曝露在外部环境中，通过施加超声波作用治疗药物接续释放的过程。附图5图解说明了包含有连结在脂质体内部上的治疗药物的充气脂质体微球体通过施加超声波而使治疗药物接续释放的过程。附图6图解说明了包含有连结在脂质体外壁上的治疗药物的充气脂质体微球体通过施加超声波作用而使治疗药物接续释放的过程。附图7图解说明了包含有治疗药物的充气脂质体微球体，通过施加超声作用使治疗药物接续释放的过程，其中所述治疗药物如负电荷药物(A)或正电荷药物(B)连结在脂质体微球体的内外壁上。附图8图解说明了包含有包囊在充气内腔之内的治疗化合物的充气脂质体微球体通过施加超声波作用而使治疗药物接续释放的过程。附图9为制备本专利技术包含治疗药物的充气脂质体微球体的优选设备的切面示意图，部分为简图。附图10示出了过滤和/或分配本专利技术包含治疗药物的充气脂质体微球体的优选设备。附图11画出了过滤和/分散本专利技术包含治疗物的充气脂质体微球体的优选设备。附图12为附图11中设备的部分展示图。附图13示出了其内部基本上无液体且其中未包囊有任何药物的充气脂质体的dB反射曲线图，其中所述脂质体通过真空干燥气体滴注法制备。数据是在TM5200型成象扫描器(Acoustic Imaging，Phoenix，Arizona)上利用7.5兆赫转换器扫描得到并通过采用系统测试软件测量反射比而形成。该系统在各试验之前用已知声阻抗的模型校准。附图14示出了制备包含在真空干燥气体滴注脂质体内的药物的优选设备，并且包含在其内部基本上无液体的充气脂质体内的药物通过真空干燥气体滴注法制备。附图15为显微摄影照片，该照片示出了本专利技术充气脂质体在过滤之前(A)和过滤之后(B)的粒度大小。附图16图解描绘了本专利技术充气脂质体在过滤之前(A)和过滤之后(B)的大小分布。附图17为类脂悬浮液通过滤器压出之前(A)和之后(B)的显微摄影。附图18为在过滤和压热压出类脂质悬浮液后形成的充气脂质体的显微摄影，所述显微摄影摄于过滤筛分充气脂质体之前(A)和之后(B)。专利技术的详细描述本专利技术提供了靶定位药物传递系统，该系统包含含有治疗化合物的充气微球体。微球体被定义为具有内腔且相对为球形的结构。根据需要，治疗化合物可被嵌入在微球体的壁内，也可包囊在微球体内和/或连接在微球体上。本申请中所用的与治疗化合物的位置有关的术语“连接”或其变化是指治疗化合物通过某些方式连接在微球体壁的内部和/或外部上，如通过共价或离子键，或其它化学或电化学连接或相互作用的方式连接，例如如上所示的附图5，6和7所述。本申请中所用的与治疗化合物的位置有关的术语“包囊”或其变化是指治疗化合物位于微球体的内腔中，例如如上附图8所示。所本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：艾文C·安格尔，托马斯A·弗里兹，特里·马斯安纳格，瓦瑞德瑞简·拉马斯瓦米，大卫·耶柔赫尔，吴冠礼，
申请(专利权)人：ImaRx药物公司，
类型：发明
国别省市：
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