作为计算机化X射线断层照相术对比剂的稳定均匀的悬浮液制造技术

一种诊断对比剂用新颖稳定的气体悬浮液，包括计算机化Ｘ线断层扫描术（ＣＴ）和核磁共振（ＭＲ）对比剂，在优选方案中，悬浮液包含稳定的气体填充的微球体，而且在一些优选方案中，至少一部分气体衍生于气体前体。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
作为计算机化X射线断层照相术对比剂的稳定均匀的悬浮液                 相关申请参考文献这是正在共待审核的序号为08/247,656，申请日是1994年5月23日的美国申请的部分继续申请，上述美国申请涉及现在获允许的序号为08/116,982，申请日是1993年9月7日的美国申请，它是序号为07/980,594，申请日是1993年1月19日的美国分案申请，其专利号为5,281,408，公告日为1994年1月25日，这一美国专利是序号为07/680,984，申请日是1991年4月5日的美国分案申请，此申请的专利号为5,205,290，公告日为1993年4月27日。上述每份公开的申请在这里作为一个整体结合参考。                  本专利
本专利技术涉及计算机化X射线断层照相术，特别涉及计算机化X射线断层照相术对比剂的稳定化的、基本均匀的悬浮液。                  本专利技术背景计算机化X射线断层照相术(CT)通常用于包括诊断腹腔和盆腔疾病等身体各种疾病和不适的诊断技术。仅在1978年，便进行了约780万人体CT扫描。CT成像包括测量物体射线密度。一般是Hounsefield单位(HU)表示射线密度。(HU)是物体对计算机X射线断层照相术X-射线相对吸收的量度，并与电子密度成正比例。已把水的HU值人为地定为0，空气的HU值为-1000，稠密骨密质的HU值为1000。人体各种组织具有相似的密度，这就对具有相似密度组织CT视觉成像的生成造成困难，而且它们是彼此近似的。例如，将胃肠(GI)道与相邻结构，包括如血管与淋巴结的CT成像分离开是困难的。现已相应地发展尝试了改变不同组织的相对密度，从而提高了CT的诊断效率的对比介质。CT对比剂用于多数CT成像扫-->描，例如，1978年，进行了780万人体CT扫描，其中660万人使用了静脉内对比剂，以提高血管和/或内脏的成像。对胃肠(GI)道造影的传统的CT对比剂通常是以射线密度，非吸收性，重金属物质为基础的，这些物质在肠通过吸收X-射线传输而成像中帮助提高肠腔的射线密度，这些对比剂通常是钡和碘化合物，包括如硫酸钡。硫酸钡和碘化合物用于GI道的成像已60多年，如今它们被广泛用于提高GI道上部和下部的成像它们通常增加人体某些区域的电子密度，从而被归类为“阳性对比剂”。尽管它们的广泛用途，但钡和碘化合物也有许多缺陷。例如，它们通常不能与其它和/或包括血管成像技术在内的较新成像技术配伍。例如，在CT血管造影照片(CTA)中这种非配伍性是明显的在CTA中，静脉注射碘化剂，并在对比物聚集期间得到成像。高度详细的血管成像通常是用CTA通过重新形成轴成像产生一个脉管组合画面来得到的。在重新形成期间，最佳血管画面基于测量显象脉管的密度。为了进行这一成像，减去各种基线成像，然而，在肠射线密度对比剂，例如碘化合物存在下血管最佳成像变形并模糊不清。所以，如果在任何阳性对比剂如钡和碘化合物存在下，同时进行GI道的CTA和CT则会遇到困难。此外，通用合适的CT对比剂的寿命对浓度通常极其敏感，如果浓度太低，观察不到对比。如果浓度太高，射线硬度增加并在产生的CT成像中观察到拖影。另外，典型地，在用通常合适的对比剂显象肠粘膜中会遇到困难。因此，对于CT，需要新的和/或更好的对比剂。此为本专利技术的目的所在，以及其它重要的部分。                         本专利技术概述本申请涉及稳定化的，基本均匀的悬浮液。特别是，一方面提供一种稳定化的、基本均匀的气体悬浮液。悬浮液的Hounsefield单位(HU)负密度值大约是-40或更少，在优选形式中，悬浮液包含稳定的微球体。如果需要，悬浮液可以进一步含有稳定剂、增稠剂和/或分散剂。另一方面，本专利技术涉及稳定均匀悬浮液的气体前体。在优选形式中，悬浮液包含稳定化的微球体。如果需要，悬浮液可以进一步含有稳定剂、增稠剂和/或分散剂。-->本专利技术的又一方面涉及计算机化X射线断层照相术对比介质。对比剂含有稳定化的、基本均匀的气体悬浮液。至少一部分气体衍生于气体前体。在优选形式中，悬浮液包含稳定化的微球体。本专利技术的又一方面涉及制备稳定化的、基本均匀的气体前体悬浮液的方法。方法包括在气体前体存在下，搅拌稳定物质的水相悬浮液。在优选方案中，搅拌包括振荡或涡旋。本专利技术的又一方面涉及制备计算机化X射线断层照相术对比介质用稳定化的基本均匀的气体悬浮液的方法。该方法包括在气体前体存在下，搅拌稳定物质的水相悬浮液。该方法进一步包括激活气体前体。在优选方案中，搅拌水相悬浮液包括振荡或涡旋。又在优选方案中，气体前体的激活包括在体内将液态气体前体相转移成气体。本专利技术的又一方面涉及提供患者内部区域成像的方法。方法包括对患者给用上述悬浮液。该方法还包括用计算机化X射线断层照相术扫描患者以得到明显的区域成像。本专利技术另一方面还涉及提供患者内部区域成像的方法。该方法包括对患者给用稳定化的、基本均匀的气体前体悬浮液。使气体前体在体内经受从液态相转移成气体的过程，用计算机化X射线断层照相术扫描患者以得到患者任何疾病组织的可视成像。本专利技术还涉及诊断患者疾病组织存在的方法。该方法包括对患者给用上述悬浮液。该方法进一步包括用计算机化X射线断层照相术扫描患者以得到患者任何疾病组织的可视成像。本专利技术另一方面还涉及诊断患者疾病组织存在的方法。该方法包括对患者给用稳定化的、基本均匀的气体前体悬浮液，使气体前体在体内经受从液态相转移成气体的过程，以及用计算机化X射线断层照相术扫描患者以得到患者任何疾病组织的可视成像。本专利技术的又一方面涉及制备用于患者的计算机化X射线断层照相术用对比介质的方法。该方法包括对患者给用稳定化的、基本均匀的气体前体悬浮液。该方法进一步包括使气体前体在体内经受从液态相转移成气体的过程，以提供对比介质。-->本专利技术的这些和另一些方面将在本说明书和权利要求中展示得更清楚。                    本专利技术详述如上所述并于全部公开中，除非另有指明，应当理解，下列术语具有下列意义。“悬浮液”是指混合物，漂浮在液体中细碎的悬散剂或乳剂。颗粒可以是固态、液态或气态的。“乳剂”是指两种或两种以上液体的混合物，并且、通常是胶体混合物的形式。“稳定化的”是指已产生的，具有最小凝集的漂浮在液体中细碎胶体颗粒的混合物悬浮液。优选地悬浮液在某一时间周期保持稳定。如下文详细讨论的那样，本专利技术某些优选方案包括稳定的微球体悬浮液。在这部分内容中，术语“稳定的”是指对于由下列情况产生的降解具有基本耐受性的微球体，例如，由微球体内侧结构和组成的完整性的损坏和/或由微球体中包封的任何气体或气体前体显著部分的损坏而产生的降解。如上文所指出，本专利技术的悬浮液对于某个时间的时段是稳定的。优选地，悬浮液在使用其，包括例如使用计算机化X射线断层照相术对患者区域产生可见影象的悬浮液的时段内是稳定的。而优选地，悬浮液的时段稳定性至少容许对患者给用悬浮液并接着用计算机化X射线断层照相术对患者进行扫描。“稳定物质”是指生物相容的并能稳定本专利技术悬浮液的物质。关于悬浮液，包括例如细碎液滴和/或气泡，稳定物质能最小聚集液滴和/或气泡。关于包括微球体悬浮液的方案，本文档来自技高网...

【技术保护点】
稳定化的、基本均匀的气体悬浮液，其中悬浮液具有负密度约－４０ＨＵ或更少。

【技术特征摘要】
US 1994-5-23 08/247,656;US 1995-5-19 08/444,7541.稳定化的、基本均匀的气体悬浮液，其中悬浮液具有负密度约-40HU或更少。2.根据权利要求1的悬浮液，其中悬浮液具有负密度约-50HU或更少。3.根据权利要求2的悬浮液，其中悬浮液具有负密度约-100HU或更少。4.根据权利要求3的悬浮液，其中悬浮液具有负密度约-500HU或更少。5.根据权利要求1的悬浮液，其中悬浮液是用稳定剂稳定的。6.根据权利要求5的悬浮液，其中所述的稳定剂包含表面活性剂。7.根据权利要求6的悬浮液，其中所述的表面活性剂选自包括阴离子，阳离子，两性离子和非离子表面活性剂。8.根据权利要求7的悬浮液，其中所述的表面活性剂包括非离子表面活性剂。9.根据权利要求8的悬浮液，其中所述的非离子表面活性剂选自由聚氧乙烯-聚氧丙烯甘醇嵌段共聚物和脱水山梨醇脂肪酸酯组成的组。10.根据权利要求1的悬浮液，其中所述的气体包含挥发的全氟代烃。11.根据权利要求10的悬浮液，其中所述的全氟代烃选自全氟甲烷、全氟乙烷、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟环丁烷、全氟戊烷、全氟己烷、和全氟辛烷。12.根据权利要求11的悬浮液，其中所述的全氟代烃选自全氟戊烷、全氟己烷、和全氟辛烷。13.根据权利要求12的悬浮液，其中所述的全氟代烃包括全氟戊烷。14.根据权利要求1的悬浮液，进一步含有增稠剂。15.根据权利要求14的悬浮液，其中所述的增稠剂选自淀粉、树胶、果胶、酪蛋白、琼脂糖、明胶、角叉菜胶和纤维素衍生物。16.根据权利要求15的悬浮液，其中所述的增稠剂选自树胶、角叉菜胶和纤维素衍生物。17.根据权利要求16的悬浮液，其中所述的树胶包括苍耳烷树胶。18.根据权利要求16的悬浮液，其中所述的纤维素衍生物选自甲基纤维素和羧甲基纤维素。19.根据权利要求18的悬浮液，其中所述的纤维素衍生物包括甲基纤维素。20.根据权利要求1的悬浮液，进一步包括分散剂。21.根据权利要求20的悬浮液，其中所述的分散剂包括聚合硅氧烷化合物。22.根据权利要求21的悬浮液，其中所述的聚合硅氧烷化合物基本由烷基完全烷基化。23.根据权利要求22的悬浮液，其中所述的烷基包括低级烷基。24.根据权利要求23的悬浮液，其中所述的低级烷基是甲基。25.根据权利要求21的悬浮液，其中所述的聚合硅氧烷化合物是α-(三甲基甲硅烷基)-ω-甲基聚[氧(二甲基亚甲硅基)]。26.根据权利要求1的悬浮液，包含稳定化微球体。27.根据权利要求1的悬浮液，其中所述的微球体包括气体填充的微球体。28.根据权利要求1的悬浮液，进一步含有选自类脂、摄入油、粘度调节剂、乳化和/或稳定剂、悬浮或粘度增强剂、合成的悬浮剂、和张力增强剂的化合物。29.根据权利要求1的悬浮液，其中至少部分所述气体衍生自气体前体。30.稳定化的、基本均匀的气体前体悬浮液。31.根据权利要求30的悬浮液，包含稳定化微球体。32.根据权利要求31的悬浮液，其中所述的微球体用稳定剂稳定。33.根据权利要求31的悬浮液，其中所述的微球体包括气体前体填充的微球体。34.根据权利要求33的悬浮液，用作计算机化X射线断层照相术或核磁共振用对比介质。35.根据权利要求34的悬浮液，用作计算机化X射线断层照相术...

【专利技术属性】
技术研发人员：艾文C安格尔，
申请(专利权)人：ImaRx药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]