作为计算机化X射线断层照相术对比剂的气体填充的微球体制造技术

本发明专利技术提供了用作计算机化Ｘ射线断层照相术（ＣＴ）对比剂的新的气体填充的微球体。所述微球体由气体和／或气体前体，以及一种或多种稳定化化合物制备。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
作为计算机化X射线断层照相术对比剂的气体填充的微球体                     相关申请的交叉参考这是1994年5月23日提交的共未决美国申请序号08/247,656的部分连续申请，08/247,656申请的相关申请是1993年9月7日提交的美国申请序号08/116,982，现已被授权，08/116,982申请是1993年1月19日提交的美国申请序号07/980,594，1994年1月25日公告的美国专利5,281,408的分案，而5,281,408专利则是1991年4月5日提交的美国申请序号07/680,984，于1993年4月27日公告的美国专利5,205,290的分案。上述所有的各个公开全部引作本文的参考。                        本专利
本专利技术涉及用于计算机化X射线断层照相术的组合物。更具体地，本专利技术涉及包含气体填充的微球体的用于计算机化X射线断层照相术的组合物。                        本专利技术背景计算机X射线断层照相术(CT)是以其造影方法测量物质的放射密度的诊断造影技术。物质的放射密度典型地以Hounsefield单位(HU)表示。Hounsefield单位是物质的计算机化X射线断层照相术X-射线的相对吸收的度量，并与电子密度成正比。水被人为地定义为0HU，空气为-1000HU，而皮骨密度为1000HU。体内的各种组织具有相似的密度。已遇到的困难是由具有相似密度的组织的CT可视影像产生的，它们彼此非常相近。例如，很难产生胃肠(GI)道和相邻结构，例如包括血管和淋巴结的分开的CT影像。因此，对比剂已被开发出来试图改变不同组织的相对密度，由此改进CT的诊断效果。常用于计算机化X射线断层照相术，尤其是与GI道扫描有关以增加肠腔的放射密度的对比剂是硫酸钡。硫酸钡在身体的某些部位增加电子密度，被分类为“正对比剂”。-->目前可以得到的CT对比剂，包括钡化合物如硫酸钡，具有各种弊端。例如，CT剂的寿命通常对浓度极为敏感。如果浓度太低，观察到很小的对比度。如果浓度太高，产生射线硬化的影像，在CT影像中被观察为条纹。另外，用现有的对比剂通常难以看到腔粘膜。脂质体组合物，例如，脂质体乳化液和/或悬浮液，已被配制为对比剂，尤其是用于GI道。脂质体固有低于水的电子密度。因而，脂质体组合物可以减小电子密度，并通称为“负对比剂”。脂质体组合物可以在CT扫描中提供增加的显现。然而，以脂质体为基础的对比剂也有各种弊端。例如，单含有脂质体的组合物一般口感不好，这限制了其作为经口应用的用途。另外，脂质体组合物在配制时很贵。高浓度的常用于以脂质体为基础的对比剂以在身体的某些区域，例如肠腔达到适当的负对比度的脂质体也可产生不想有的副作用。患有胰腺炎，消化道或胃溃疡，过敏性肠病，Crohn氏病，或结肠炎的患者特别易于产生这类副作用。而且，以质脂体为基础的对比剂很容易腐烂，因此具有有限的贮藏寿命。因此，需要新和/或更好的用于CT的对比剂。本专利技术涉及这些，以及其它重要的目标。                      现有技术简述在上面的US5,205,290中，披露了作为用于计算机化X射线断层照相术的对比剂的低密度微球体，它由从单体，如丙烯酸，异丁烯酸，吖丙淀，丙烯酰胺，乙二醇，N-乙烯基-2-吡咯烷酮等等制备的生物相容的合成聚合物或共聚物组成的。在优选的合成方案中，微球体用热膨胀法制备，其中由可膨胀的聚合物或共聚物制造的微球体，其空隙或空腔中含有挥发性液体。微球体然后被加热，塑化微球体并挥发液体，使微球体膨胀至其原来大小的约几倍。当热被除去时，热塑性聚合物保持至少一些其膨胀的形状。由此方法产生的微球体倾向于具有特别低的密度，因而被认为是优选的。可用于US5,205,290的热膨胀方法中的挥发性液体包括脂肪烃，如乙烷；氯氟代烃，如CCl3F；四烷基甲硅烷，如四甲基甲硅烷；以及全氟代烃，如具有1至约9个碳原子和约4至20个氟原子的，尤其是C4F10。据说挥发性液体不是微球体聚合物或共聚物的溶剂这点很重要；而且挥发性液体应具有低于微球体聚合物或共聚物的软化点的沸点。-->在本专利技术中用作对比介质的稳定化的气体前体填充的微球体区别于US5,205,290中的那些，其中它们不是由聚合物或共聚物通过热膨胀法制造的，因而也没有相同的限制：挥发性液体应不是微球体聚合物或共聚物的溶剂，没有低于微球体聚合物或共聚物的软化点的沸点。在D’AMigo的，US4,684,479和5,215,680中分别公开了液包气乳化液和脂质液包衣的微气泡，它们是稳定的并声称可用于几个领域，包括作为用于心回波描记术的对比剂，和在局部血流的超声波监测中。然而，没有建议这些组合物可用作计算机化X射线断层照相术的对比介质。Quay公开的申请WO93/05819中公开了具有高Q值的气体对于形成稳定的气体是理想的，这些气体的“微气泡”在超声波造影中用作对比剂。然而，该公开只限于稳定的气体，而没有如本专利技术中的其稳定化和胶囊化；尽管在第31页所述的优选方案中，山梨糖醇被用于增加粘度，它被声称延长微气泡在溶液中的寿命。而且，所包括的气体具有一定的Q值或扩散性因子不是本专利技术的基本需要。Quay不含有气体微气泡有效地作为用于计算机化X射线断层照相术的对比介质的建议。Vanderipe公开的申请WO93/06869中也公开了气体和气体混合物，包括全氟代烃的气泡作为超声波造影增强剂的应用。然而，同样地，这些气泡没有被胶囊化，也没有建议它们作为计算机化X射线断层照相术对比介质的应用。Lanza等人，公开的申请WO93/20802中公开了声反射的寡层脂质体用于超声波造影增强，它是在两层之间带有增加的含水空间的多层脂质体，或具有脂质体以非同心的方式藏在两层之间，因而含有相互分开的两层。其在对患者给药的脂质体中监测输送的药物的用途也被描述。然而，没有建议这些脂质体可作为用于计算机化X射线断层照相术的对比介质。Widder等人，公开的申请EP-A-0324938中公开了由热变性生物相容性蛋白质，例如，白蛋白，血红蛋白，红交原生产的稳定化的微气泡类超声波造影剂。然而，同样地，这类组合物作为用于计算机X射线照相术的对比介质的用途也没有被描述。也提到一个相信是由Moseley等人在1991 Napa，California，Society for MagneticResonance in Medicine的会议上作出的介绍，在一个题为“Microbubbles：A NovelMR Susceptibility ContrastAgent”的摘要中简介。被应用的微气泡包含用一层人白-->蛋白包衣的空气。本专利技术的稳定化的气体填充的微球体没有被建议，也没有它们作为用于计算机化X射线断层照相术的对比介质。Tei等人，特开昭63-60943的未审专利申请中披露了用于超声波诊断的对比剂，包含乳化液颗粒大小1至10μm的全氟代烃乳化液，其中全氟代烃优选地有9至11个碳原子，而乳化剂可以是，例如，磷脂或非离子聚合物表面活性剂如聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)共聚物。乳化液可以通过用混合器制备。然而，没有建议这些全氟代烃乳化液适于用作计算本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含气体填充的微球体的用于计算机化Ｘ射线断层照相术造影的对比介质。

【技术特征摘要】
US 1994-5-23 08/247,656;US 1995-5-19 08/445,2991.包含气体填充的微球体的用于计算机化X射线断层照相术造影的对比介质。2.根据权利要求1的对比介质，其中所说的气体选自由空气，氮气，二氧化碳，氧气，氟，氦，氩，氙和氖组成的组。3.根据权利要求1的对比介质，其中所说的气体包含氟化的气体。4.根据权利要求1的对比介质，其中所说的氟化的气体选自由全氟代烃和六氟化硫组成的组。5.根据权利要求3的对比介质，其中所说的全氟代烃气体选自由全氟丙烷，全氟丁烷，全氟环丁烷，全氟甲烷，全氟乙烷和全氟戊烷组成的组。6.根据权利要求1的对比介质，其中所述的微球体由生物相容的的类脂制备。7.根据权利要求6的对比介质，其中所说的类脂选自脂肪酸，溶血类脂，磷脂酰胆碱，磷脂酰乙醇胺，磷脂酰丝氨酸，磷脂酰甘油，磷脂酰肌醇，鞘脂，糖脂，葡糖脂，硫苷脂；糖鞘脂，磷脂酸，棕榈酸，硬脂酸，花生四烯酸，油酸，带聚合物的类脂，带磺化单糖的类脂，带磺化双糖的类脂，带磺化的寡糖的类脂，带磺化的多糖的类脂，胆甾醇，生育酚，带醚键连的脂肪酸的类脂，带酯键连的脂肪酸的类脂，聚合的类脂，二乙酰基磷酸酯，二鲸蜡基磷酸酯，硬脂基胺，心磷脂，带6-8个碳原子长度的磷脂，带不对称酰基链的合成磷脂，神经酰胺，非离子型类脂，甾醇脂族酸酯，糖酸的甾醇酯，糖酸的酯，糖醇的酯，糖的脂，脂族酸酯，皂草苷，甘油二月桂酸脂，甘油三月桂酸酯，甘油二棕榈酸脂，甘油，甘油酯，长度为10至30个碳的醇，6-(5-胆甾烯-3β-基氧基)-1-硫代-β-D-比喃半乳糖苷，二半乳糖二甘油苷，6-(5-胆甾烯-3β-基氧基)己基-6-氨基-6-脱氧-1-硫代-β-D-比喃半乳糖苷，6-(5-胆甾烯-3β-基氧基)己基-6-氨基-6脱氧-1-硫代-α-D-吡喃甘露糖苷，12-(((7′-二乙基氨基香豆素-3-基)羰基)甲氨基)十八烷酸，N-[12-(((7′-二乙基氨基香豆素-3-基)羰基)甲氨基)十八烷酰基]-2-氨基棕榈酸，胆甾醇基(4′-三甲基铵基)丁酸酯，N-琥珀基二油酰基磷脂酰乙醇胺，1，2-二油酰基-sn-甘油，1，2-二棕榈酰基-sn-3-琥珀酸基甘油，1，3-二棕榈酰基-2-琥珀酰基甘油，1-十六烷基-2-棕榈酰基甘油磷酸乙醇胺，棕榈酰基胱氨酸，阳离子型类脂，N-[1-(2，3-二油酰氧基)丙基]-N，N，N-三甲基铵氯化物，1，2-二油酰基-3-(三甲铵基)丙烷，1，2-二油酰基-3-(4′-三甲基氨基)丁酰基-sn-甘油，带阳离子聚合物的类脂，膦酸烷基脂，次膦酸烷基酯，和亚磷酸烷基酯。8.根据权利要求7的对比介质，其中所说的磷脂酰胆碱选自二油酰基磷脂酰胆碱，二肉豆蔻酰基磷脂酰碱，二(十五烷酰基)磷脂酰胆碱，二月桂酰基磷脂酰胆碱，二棕榈酰基磷脂酰胆碱和二硬脂酰基磷脂酰碱；其中磷脂乙醇胺选自二油酰基磷脂酰乙醇胺，二硬酰基磷脂酰乙醇胺和二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺；其中鞘脂类是鞘磷脂；其中糖脂类选自由神经节苷脂GM1和神经节苷酯GM2组成的组；其中带有聚合物的类脂中，聚合物选自由聚乙二醇，几丁质，透明质酸和聚乙烯基吡咯烷酮组成的组；其中甾醇脂族酸酯选自由胆甾醇硫酸酯，胆甾醇丁酸酯，胆甾醇异丁酸酯，胆甾醇棕榈酸酯，胆甾醇硬脂酸酯，羊毛甾醇乙酸酯，麦角甾醇棕榈酸酯，和植物甾醇正丁酸酯组成的组；其中糖酸的甾醇酯选自由胆甾醇葡糖苷酸，羊毛甾醇葡糖苷酸，7-脱氢胆甾醇葡糖苷酸，麦角甾醇葡糖苷酸，胆甾醇葡糖酸酯，羊毛甾醇葡糖酸酯，和麦甾醇葡糖酸酯组成的组；其中糖酸的酯和糖醇的酯选自由月桂基葡糖苷酸，硬脂酰基葡糖苷酸，肉豆蔻酰基葡糖苷酸，月桂基葡糖酸酯，肉豆蔻酰基葡糖酸酯，和硬脂酰基葡糖酸酯组成的组；其中糖的酯和脂族酸的酯选自由蔗糖月桂酸酯，果糖月桂酸酯，蔗糖棕榈酸酯，蔗糖硬脂酸酯，葡糖醛酸，葡糖酸，accharic acid，和多糖醛酸组成的组；其中皂草苷选自由萨酒皂草配基，菝葜配基，常春配基，石竹素，和毛地黄素苷配基组成的组；其中甘油酯选自由甘油三棕榈酸酯，甘油二硬脂酸酯，甘油三硬脂酸酯，甘油二肉豆莞酸酯，甘油和三肉豆莞酸酯组成的组；其中10-30个碳原子的醇选自由正癸醇，月桂基醇，肉豆蔻基醇，鲸蜡基醇，和正十八烷基组成的组；其中在带阳离子型聚合物的类脂中，阳离子型聚合物选自由聚赖氨酸和聚精氨酸组成的组。9.根据权利要求6的对比介质，其中所说的类脂选自由二棕榈酰基磷脂酰胆碱，二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺和二棕榈酰基磷酸组成的组。10.根据权利要求9的对比介质，其中聚乙二醇被连接到所说的二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺上。11.根据权利要求1的对比介质，其中所说的类脂包含结合量为摩尔百分数约0.5至约30的二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺和磷脂酸。12.根据权利要求11的对比介质，其中所说的类脂选自由二棕榈酰基磷脂酰胆碱和二硬脂酰基磷脂酰胆碱组成的组，其量为约70至约100摩尔百分数。13.根据权利要求6的对比介质，其中所说的类脂包括：(i)中性类脂，(ii)负电荷类脂，和(iii)带亲水性聚合物的类脂；其中所说的负电荷类脂的量大于存在的总类脂的1％摩尔，而带亲水性聚合物的类脂的量大于存在的总类脂的1％摩尔。14.根据权利要求13的对比介质，其中所说的负电荷类脂是磷脂酸，而其中聚合物在带亲水性聚合物的类脂中具有平均分子量的400至100000，并被共价连接到所说的类脂上。15.根据权利要求14的对比介质，其中所说的亲水聚合物选自由聚乙二醇，聚丙二醇，聚乙烯基醇和聚乙烯基吡咯烷酮和其共聚物组成的组，而其中所说的带亲水聚合物的类脂的所说的类脂选自由二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺组成的组。16.根据权利要求6的对比介质，其中所说的类脂包含约77.5摩尔百分数的二棕榈...

【专利技术属性】
技术研发人员：艾文C安格尔，
申请(专利权)人：ImaRx药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]