在治疗与流体滞留或盐超负荷相关疾病和胃肠道疾病中抑制ＮＨＥ介导的逆向转运的化合物和方法技术

本发明专利技术涉及作为１１－β－羟基类固醇脱氢酶１型（１１－β－ＨＳＤ－１）酶选择性抑制剂的式（Ｉ）的ＮＩＰ噻唑衍生物，以及这些化合物用于治疗和预防代谢综合征、糖尿病、胰岛素耐受、肥胖、脂质紊乱、青光眼、骨质疏松、认知障碍、焦虑、抑郁、免疫疾病、高血压及其它疾病和病症的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】在治疗与流体滞留或盐超负荷相关疾病和胃肠道疾病中抑 制NHE介导的逆向转运的化合物和方法描述 专利
本专利技术涉及作为ll-β -羟基类固醇脱氢酶1型(ll-β -HSD-1)酶选择性抑制剂 的Nip噻唑衍生物以及这些化合物用于治疗和/或预防代谢综合征、糖尿病、胰岛素耐 受、肥胖、脂质紊乱、青光眼、骨质疏松、认知障碍、焦虑、抑郁、免疫疾病、高血压 和其他疾病和病症的用途。现有技术羟基类固醇脱氢酶(HSDs)通过将留体激素转化为其非活性代谢物来调节留体激 素受体的占据与激活。近期综述参见Nobel等，Eur.J.Biochem.2001，268 4113-4125。存在多种HSDs。ll-β-羟基类固醇脱氢酶(ΙΙ-β-HSD)催化活性糖皮质激素 (如皮质醇和皮质酮)及其惰性形式(如可的松和11-脱氢皮质酮)的相互转换。该同种 型ll-β-羟基类固醇脱氢酶1型(ΙΙ-β-HSD-l)在肝脏、脂肪组织、脑、肺和其他糖皮 质激素组织内广泛表达，而同种型2(ll-i3-HSD_2)的表达则限于表达盐皮质激素受体 的组织中，如肾、肠及胎盘。因此ll-i3_HSD-2的抑制与严重的副作用(如高血压)相 关。皮质醇过剩与许多疾病相关，包括糖尿病、肥胖、血脂异常、胰岛素耐受和高 血压。施用ll-β-HSD-I抑制剂降低靶组织中皮质醇和其它ll-β-羟基类固醇的水 平，从而减少过量的皮质醇和其它ll-β-羟基类固醇的影响。因此，ΙΙ-β-HSD-l 是一种与通过减少糖皮质激素的作用而得到改善的多种疾病相关的潜在治疗靶标。因 而，ΙΙ-β-HSD-l的抑制可用于由不正常的高水平皮质醇及其它ll-β-羟基类固醇 介导的疾病的预防、治疗或控制，比如糖尿病、肥胖、高血压或血脂异常。抑制脑中 ll-β-HSD-I的活性，如降低皮质醇水平也可有益于治疗或减少焦虑、抑郁、认知障碍 或与年龄相关的认知障碍(Seckl，等，Endocrinology，2001，142 1371-1376)。皮质醇是一种重要并公认的抗炎激素，它也作为肝脏中胰岛素作用的拮抗剂， 从而降低胰岛素的敏感性，导致肝脏中糖原异生增加和血糖水平升高。已有糖耐量受 损的患者，在异常高水平的皮质醇存在下其发展成2型糖尿病的可能性更大(Long等， J.Exp.Med.1936, 63: 465-490; Houssay, Endocrinology 1942，30: 884-892)。此外， 已证实ll-β-HSD-I在局部糖皮质激素作用及肝脏中葡萄糖生成的调节中起重要作用 (Jamieson 等，J.Endocrinol.2000, 165 685-692)。 在 Walker,等，J.Clin.Endocrinol. Metab.1995，80: 3155-3159中，报道了施用非特异性11 β-HSD-l抑制剂甘珀酸，导致 人类肝胰岛素敏感性提高。此外，在糖尿病治疗中11 β-HSD-I作用的假设机理已得到在小鼠和大鼠上进 行的各种实验的支持。这些研究表明，施用11-β-HSD-I抑制剂降低了 mRNA水平以及肝葡萄糖生成中的两个关键酶一磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶(PEPCK)和葡萄糖-6-磷酸 酶(G6Pase)的活性。此外，ll-β-HSD-I基因敲除小鼠的血糖水平与肝葡萄糖生成被证 明降低。用此鼠科动物基因敲除模型收集到其它数据还证实11 β -HSD-I抑制不会造 成低血糖，因为PEPCK和G6Pase的基础水平独立于糖皮质激素来调节(Kotelevtsev等， Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1997，94 14924-14929)。因此，施用治疗有效量的ll-β-HSD-I抑制剂在治疗、控制和改善糖尿病症 状，特别是非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM，2型糖尿病)方面是有效的，并且定期施用 治疗有效量的ll-β -HSD-I抑制剂延迟或预防糖尿病尤其是人类的糖尿病发病。在患有库欣(Cushing)综合征的患者中也观察到皮质醇水平增高的结果，库欣综 合征是一种代谢疾病，其特征是血流中皮质醇水平高。库欣综合征患者经常发展成非胰 岛素依赖型糖尿病(NIDDM)。皮质醇水平过高一直与肥胖相关，可能是因为肝糖原异生的增加。腹部肥胖 与葡萄糖不耐受、糖尿病、高胰岛素血症、高甘油三酯血症以及如高血压、VLDL升高 及HDL降低的代谢综合征的其它因素紧密相关(Montague等，Diabetes，2000，49: 883-888)。在肥胖患者中，ll-β-HSD-I活性在脂肪组织中显著增加且与体重正性相 关。也有报道认为，在前脂肪细胞(基质细胞)中抑制11 β -HSD-I导致分化成脂肪细 胞的速度变慢。预计这可造成网膜脂肪贮存的扩张变慢(可能减少)，这可导致中心性肥 胖的减少(Bujalska 等，Lancet 1997，349 1210-1213)。因此，施用有效量的ΙΙ-β-HSD-l抑制剂可用于治疗或控制肥胖。使用 ll-β-HSD-I抑制剂长期治疗还可用于延迟或预防肥胖的发生，尤其是如果该患者使用 11-β-HSD-I抑制剂并控制饮食和锻炼。通过降低胰岛素耐受和将血糖维持在正常浓度，本专利技术的化合物还可用于治疗 和预防伴有2型糖尿病与胰岛素耐受的疾病，包括代谢综合征、肥胖、反应性低血糖及 糖尿病型血脂异常。据Halleux 等，J ； Clin.Endocrinol.Metab.1999，84: 4097-4105 中报道，成熟脂 肪细胞中11 β -HSD-I的抑制可望减少纤溶酶原激活物抑制剂1 (PAI-I)的分泌，PAI-I 是一种独立的心血管风险因子。此外已证明糖皮质激素的活性和某些心血管风险因子 之间存在相关性。这表明糖皮质激素影响的减少将有利于治疗或预防某些心血管疾病 (Walker 等，Hypertension 1998，31 891-895 ；和 Fraser 等，Hypertension 1999，33 1364-1368)。由于高血压与血脂异常造成动脉粥样硬化的发展，ll-β-HSD-I活性的抑制以 及皮质醇量的减少有利于治疗或控制高血压，施用治疗有效量的本专利技术的ll-β-HSD-I 抑制剂还尤其有利于治疗、控制或延迟动脉粥样硬化的发生或预防动脉粥样硬化。11-β-HSD-I还涉及到食欲控制过程，因此被认为在体重相关的疾病中起到额 外的作用。众所周知，肾上腺切除术减弱了禁食的作用，增加了食物摄入和下丘脑神经 肽Y的表达。这表明糖皮质激素在促进食物摄入中起作用，并且脑中ll-β-HSD-I的抑 制可增加饱感，因而导致食物摄入减少(Woods等，Science 1998，280 1378-1383)。与11 β -HSD-I调节相关的另一个可能的治疗效果是与各种胰腺疾病相关的治 疗效果。据报道，鼠科动物胰腺β -细胞中11 β -HSD-I的抑制增加了葡萄糖刺激的胰17岛素分泌(Davani 等，J.Biol.Chem.2000，275:34841-34844)。这与先前的发现是一致 的，即之前发现糖皮质激素是造成体内胰腺胰岛素释放减少的原因(Billaudel等，Horm. Metab.Res.1979，本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）噻唑衍生物及其生理学上可接收的盐、衍生物、前药、溶剂合物及立体异构体包括所有比例的其混合物作为１１－β－ＨＳＤ－１抑制剂的用途＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｒ１，Ｒ２各自相互独立为烷基、环烷基或杂环基，其中所述烷基、环烷基或杂环基任选被至少一个选自烷基、环烷基或羟基的取代基取代，或Ｒ１、Ｒ２与其连接的氮形成饱和的单－或二环，所述单－或二环包含３－２０个、优选６－１０个原子、任选包含至少一个选自Ｎ、Ｓ或Ｏ的其他杂原子且任选被至少一个选自卤素、烷基、羟基、＝Ｏ（羰基氧）、芳基或杂芳基的取代基取代；Ｒ３为烷基、环烷基、环烷基－烷基、芳基、芳基－烷基、杂芳基或杂芳基－烷基，其中所述烷基、环烷基、环烷基－烷基、芳基、芳基－烷基、杂芳基或杂芳基－烷基任选被至少一个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ↓［２］、氨基甲酰基、乙酰胺、烷基、芳基、苯基、甲氧基－苯基、氟苯基、苯氧基、芳氧基、烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷氧基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧基羰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷氧基羰基、烷基羰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基羰基、Ｒ４Ｒ５ＮＣ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷氧基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］，其中ｎ为０、１或２；Ｒ４，Ｒ５各自相互独立为烷基或环烷基；Ｘ为直接键、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）↓［２］或Ｃ（Ｏ）ＮＨ。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2008-5-5 08290424.41.式⑴噻唑衍生物及其生理学上可接收的盐、衍生物、前药、溶剂合物及立体异构 体包括所有比例的其混合物作为ll-β-HSD-I抑制剂的用途2.权利要求1的用途，其中式⑴中Rl, R2各自相互独立为烷基或环烷基，所述烷基或环烷基任选被至少一个选自烷 基、环烷基或羟基的取代基取代。3.权利要求1-2中任一项的用途，其中式⑴中Rl, R2各自相互独立为甲基、环丙基或环己基，所述甲基、环丙基或环己基任选被 至少一个选自烷基、环烷基或羟基的取代基取代。4.权利要求1的用途，其中式⑴中RU R2与其连接的氮形成包含6-10个原子的饱和单-或二环，所述单-或二环任选 被至少一个选自卤素、烷基、羟基、=0(羰基氧)、芳基或杂芳基的取代基取代。5.权利要求1、4中任一项的用途，其中式⑴中RU R2与其连接的氮形成哌啶或八氢喹啉，所述哌啶或八氢喹啉任选被至少一个选 自卤素、烷基、羟基、=0(羰基氧)、芳基或杂芳基的取代基取代。6.权利要求1-5中任一项的用途，其中式⑴中X为直接键；R3为烷基、环烷基-烷基或杂环基-烷基，所述烷基、环烷基-烷基或杂环基-烷 基任选被至少一个选自以下的取代基取代卤素、羟基、C(0)0H、CN、C(O)-NH2,氨基甲酰基、乙酰胺、烷基、芳基、苯基、甲氧基-苯基、氟苯基、苯氧基、芳氧基、烷氧基、C1-C4-烷氧基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧基羰基、 C1-C4-烷氧基羰基、烷基羰基、C1-C4-烷基羰基、R4R5NC「C4-烷氧基或C1-C4-烷 基-S(O)n,其中η为O、1或2。7.权利要求6的用途，其中式⑴中X为直接键；R3为环己基-甲基、环己基-乙基、四氢吡咯-甲基、氰基-甲基、戊基、异丁基、 丁基、甲基-丁基或氨基羰基-甲基。8.权利要求1-5中任一项的用途，其中式⑴中X 为 C(O)或 C(O)O ；R3为烷基、环烷基、芳基或杂芳基，所述烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选被至 少一个选自以下的取代基取代卤素、羟基、C(0)0H、CN、C(O)-NH2,氨基甲酰 基、乙酰胺、烷基、芳基、苯基、甲氧基-苯基、氟苯基、苯氧基、芳氧基、烷氧基、 C1-C4-烷氧基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧基羰基、C1-C4-烷 氧基羰基、烷基羰基、C1-C4-烷基羰基、R4R5NC「C4_烷氧基或C1-C4-烷基-S(O)n, 其中η为O、1或2。9.权利要求8的用途，其中式⑴中X 为 C(O)或 C(O)O ；R3为甲基、乙基、丙基、二甲基-丙基、丁基、戊基、叔丁基、环丙基、环丁基、 环戊基、环己基、苯基或吡啶基，所述甲基、乙基、丙基、二甲基_丙基、丁基、戊 基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基或吡啶基任选被至少一个选自以 下的取代基取代卤素、羟基、C(0)0H、CN、C(O)-NH2,氨基甲酰基、乙酰胺、烷 基、芳基、苯基、甲氧基-苯基、氟苯基、苯氧基、芳氧基、烷氧基、C1-C4-烷氧基、 甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、烷基 羰基、C1-C4-烷基羰基、R4R5NC「C4_烷氧基或C1-C4-烷基-S(O)n,其中η为O、1或 2。10.权利要求1-5中任一项的用途，其中式⑴中X 为 C(O)NH ；R3为烷基或环烷基，所述烷基或环烷基任选被至少一个选自以下的取代基取代卤 素、羟基、C(0)0H、CN、C(O)-NH2,氨基甲酰基、乙酰胺、烷基、芳基、苯基、甲 氧基-苯基、氟苯基、苯氧基、芳氧基、烷氧基、C1-C4-烷氧基、甲氧基、三氟甲基、 三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、烷基羰基、C1-C4-烷基羰 基、R4R5NCVC4-烷氧基或C1-C4-烷基-S(O)n,其中η为O、1或2。11.权利要求10的用途，其中式⑴中X 为 C(O)NH ；R3为乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基或环戊基。12.权利要求1-5中任一项的用途，其中式⑴中X 为 S(O)2 ；R3为烷基、芳基、杂芳基、芳基-烷基或杂芳基_烷基，所述烷基、芳基、杂芳 基、芳基-烷基或杂芳基-烷基任选被至少一个选自以下的取代基取代卤素、羟基、C(O)OH, CN、C(O)-NH2,氨基甲酰基、乙酰胺、烷基、芳基、苯基、甲氧基-苯 基、氟苯基、苯氧基、芳氧基、烷氧基、C1-C4-烷氧基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲 氧基、三氟甲硫基、烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、烷基羰基、C1-C4-烷基羰基、 R4R5NCVC4-烷氧基或C1-C4-烷基-S(O)n,其中η为O、1或2。13.权利要求12的用途，其中式⑴中X 为 S(O)2 ；R3为甲基、乙基、丙基、丁基、苯基-甲基、吡啶基-乙基或噻吩基，所述甲基、 乙基、丙基、丁基、苯基-甲基、吡啶基-乙基或噻吩基任选被至少一个选自以下的取 代基取代卤素、羟基、C(0)0H、CN、C(O)-NH2,氨基甲酰基、乙酰胺、烷基、 芳基、苯基、甲氧基-苯基、氟苯基、苯氧基、芳氧基、烷氧基、C1-C4-烷氧基、甲氧 基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、烷基羰 基、C1-C4-烷基羰基、R4R5NC「C4-烷氧基或C1-C4-烷基-S(O)n,其中η为O、1或2。14.权利要求1-13中任一项的用途，其中所述噻唑衍生物选自a) 3, 3- 二甲基-1-{4-[4-(八氢-喹啉羰基)-噻唑_2_基]-哌 啶-1-基}丁-1-酮b)(八氢-喹啉-1-基)--{2-[1-_(吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基丨-甲酮c)N-(环己基-环丙基)_-2--(1--环己基羰基-哌啶-4-基)_-噻唑-4-甲酰胺d)N_(环己基_环丙基)-2--(1--环戊基羰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺e)N_(环己基_环丙基)_-2--(1--环丁基羰基-哌啶-4-基)_-噻唑-4-甲酰胺f)N_(环己基_环丙基)_-2-(1--环丙基羰基-哌啶-4-基)_-噻唑--4-甲酰胺g)N_(环己基_环丙基)_-2-[1-(3-环戊基-丙酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺h)N_(环己基_环丙基)-2--[1--(2-乙基-丁酰基)_哌啶—ι-基]--噻唑-4-甲酰胺i)N_(环己基-环丙基)_-2-[1-(3，3-二甲基-丁酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺j)N_(环己基-环丙基)-2-[1-(3-甲基-丁酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺k) N-(环己基-环丙基)-2- (1-异丁酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺1) N-(环己基-环丙基)-2- (1-戊酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺m) N-(环己基-环丙基)-2- (1-丙酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺n) N-(环己基-环丙基)-2- (1-乙酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺ο) N-(环己基-环丙基)-2-[1-(吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺ρ) N-(环己基-环丙基)-2-[1-(4-三氟甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺q)[2-(ι-环己基羰基-哌啶·-4-基)--噻唑-4_基]__(八氢-喹啉_-1--基)-甲酮r)-(ι-环戊基羰基-哌啶--4-基)--噻唑-4-_基]_(八氢.-喹啉--1-基)-甲酮s)-(1-环丁基羰基-哌啶--4-基)--噻唑-4__基]_(八氢-喹啉--1-基)-甲酮t)-(1-环丙基羰基-哌啶--4-基)--噻唑-4--基h(八氢_-喹啉--1-基)-甲酮u)3-环戊基-1-丨4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1--基}-丙-1v)2-乙基-1-{4-[4-(八氢-喹啉-1--羰基)_噻唑_-2-基]-哌啶_-1-基}-丁-1w) 3--甲基_1-丨4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)_噻唑--2-基]-哌啶_-1--基}-丁-1χ) 2-甲基-1-{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮 y) 1-{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基丨-戊-1-酮 ζ) 1-{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基丨-丙-1-酮 aa) 1-{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基丨-乙酮 bb)(八氢-喹啉-1-基)-{2-[1-(4_三氟甲氧基-苯甲酰基)_哌啶-4-基]-噻 唑-4-基}甲酮cc) {2-[1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮dd) {2-[1-(4-氟-苯甲酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-(4-羟基-八氢-喹 啉-1-基)-甲酮ee) 1-{4-[4- (4-羟基-八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基(4-甲 氧基-苯基)-乙酮ff) 4-[4- (4-羟基-八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯 gg)N_(环己基-环丙基)-2-[1-(2_苯基-丁酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺 hh) N-(环己基-环丙基)-2-{ 1-[2- (4-甲氧基-苯基)-乙酰基]-哌啶-4-基h噻 唑-4-甲酰胺ii) N-(环己基-环丙基)-2-[l-(2-苯氧基-乙酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺 jj)4-[4-(环己基-环丙基-氨基甲酰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯 kk) 1-{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-2_苯基-丁 -1-酮 11) 2-(4-甲氧基-苯基)-1-{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌 啶-1-基}乙酮mm) l-{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}_2_苯氧基-乙酮nn) 4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯oo) 2-苯基-l-{4-[4-(哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基丁 -1-酮pp) 2- (4-甲氧基-苯基)-l-{4-[4-(哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙酮qq) 2-苯氧基-1-丨4-[4_ (哌啶-1-羰基)-噻唑_2_基]-哌啶-1-基丨-乙酮 rr) 4-[4-(哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯 ss)N-(环己基-甲基)-2-[1-(2_苯基-丁酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺 tt)N_(环己基-甲基)-2-{1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基]-哌啶-4-基}-噻 唑-4-甲酰胺uu)N-(环己基-甲基)-2-[1-(2_苯氧基-乙酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺 vv)N-仲丁基_4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 ww)N-叔丁基-4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 XX)N-丙基_4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 yy)N-乙基_4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 zz)N-环戊基_4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 aaa)N-异丙基_4_[4_(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 bbb)N-戊基_4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺ccc) N-仲丁基-4-[4-(环己基-环丙基-氨基甲酰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺ddd) N-叔丁基-4-[4-(环己基-环丙基-氨基甲酰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺eee)N-丙基_4_[4_(环己基-环丙基-氨基甲酰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 fff)N-乙基_4-[4-(环己基-环丙基-氨基甲酰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 ggg)N-环戊基_4-[4-(环己基-环丙基-氨基甲酰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺hhh)N-异丙基_4-[4-(环己基-环丙基-氨基甲酰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺iii)N-戊基_4-[4-(环己基-环丙基-氨基甲酰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 jjj)N-(4-甲氧基-苄基)-4-[4-(4_羟基-八氢-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌 啶-ι-甲酰胺kkk)N-(4- 丁基-苯基)-4-[4-(4_羟基-八氢-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌 啶-ι-甲酰胺111)3-({4-[4-(环己基-环丙基-氨基甲酰基)_噻唑-2-基h哌啶-1-羰基}-氨 基)_丙酸mmm) N_ (4- 丁基-苯基)_4_[4_ (环己基-环丙基-氨基甲酰基)_噻唑_2_基]-哌 啶-ι-甲酰胺nnn) N_ (4-甲氧基-苄基)_4_[4_ (环己基-环丙基-氨基甲酰基)-噻唑_2_基]-哌 啶-ι-甲酰胺000) 3- ({4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羰基丨_氨基)_丙酸 ppp) N- (4- 丁基-苯基)-4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺qqq) N_ (4-甲氧基-苄基)_4_[4_ (八氢-喹啉羰基)-噻唑_2_基]-哌啶甲酰胺rrr) 3- ({4-[4-(哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羰基丨_氨基)_丙酸 sss) N-(4- 丁基-苯基)-4-[4-(哌啶-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 ttt)N-(4-甲氧基-苄基)-4-[4-(哌啶-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 uuu)3-({4-[4-(环己基-甲基-氨基甲酰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-羰基}-氨 基)_丙酸vvv)N-(4- 丁基-苯基)-4-[4-(环己基-甲基-氨基甲酰基)_噻唑-2-基]-哌 啶-ι-甲酰胺www) N- (4-甲氧基-苄基)-4-[4-(环己基-甲基-氨基甲酰基)-噻唑-2-基]-哌 啶-ι-甲酰胺XXX)(八氢_喹啉-1-基)-[2-(1_三氟甲磺酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-甲酮 yyy) {2-[1-( 丁 -1-磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮zzz)(八氢-喹啉-1-基)-{2-[1-(丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-甲酮aaaa) [2- (1-乙磺酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮 bbbb) N-(环己基-环丙基)-2- (1-三氟甲磺酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺 cccc)N_(环己基-环丙基)-2-[1-( 丁 -1-磺酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺 dddd)N_(环己基-环丙基)-2-[1-(丙-2-磺酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺 eeee)N_(环己基-环丙基)_2_[1_(丙-1-磺酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺 ffff)N-(环己基-环丙基)-2- (1-乙磺酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺 gggg)(八氢_喹啉-1-基)-{2-[1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-甲酮hhhh) N-(环己基-环丙基)-2-[l-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺iiii)N_(环己基-环丙基)-2-[1-(4_三氟甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-噻 唑-4-甲酰胺jjjj) N-(环己基-环丙基)-2-[l-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺 kkkk)(八氢-喹啉-1-基)-{2-[1_ (4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-噻 唑-4-基}甲酮1111) {2-[1 (4-氟-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮mmmm) {2_[1_ (4-氟-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}- (4-羟基-八氢-喹 啉-1-基)-甲酮nnnn) (4-羟基-八氢-喹啉-1-基)_[2_ (1-甲磺酰基-哌啶_4_基)-噻唑-4-基]-甲酮0000)N-(环己基-环丙基)-2-[l-(2-吡啶-4-基-乙磺酰基)-哌啶-4-基]-噻 唑-4-甲酰胺pppp)哌啶-1-基-{2-[1_ 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【专利技术属性】
技术研发人员：C勒里什，D卡尼亚托，D罗什，C沙龙，L多阿尔，
申请(专利权)人：默克专利股份公司，
类型：发明
国别省市：DE