【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请描述了神经元烟碱性受体(NNRs)的选择性配体，更具体地a4i3 2NNR 亚型的选择性配体，其组合物，和使用它们的方法。属于配体门控离子通道(LGIC)超家族的烟碱乙酰胆碱受体(nAChRs)，广泛地 遍布于中枢神经系统(CNS)和周围神经系统(PNS)，且门控阳离子的流动，通过乙酰胆 碱(ACh)来控制。nAChRs可以分成肌肉结的烟碱性受体(NMJ)和神经元nAChRs或神 经元烟碱性受体(NNRs)。认为NNRs在调节CNS功能和许多神经递质的释放中起到重要 作用，所述神经递质包括、但不一定限于乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺 和GABA。因此，烟碱性受体介导非常宽范围的生理效应，并且已经成为与认知功能、 学习和记忆、神经变性、疼痛和炎症、精神病和感觉门控、心境和情感等有关的障碍的 治疗性处理的靶标。典型地，NNRs是由亚基蛋白的五聚体装配构建成的离子通道。迄今为止已经 报道了 nAChRs的16个亚基，将它们鉴别为a 2_ a 10、β 4、γ、δ和ε。在这 些亚基中，02-07和02-04这9个亚基突出地存在于哺乳动物脑中。也存在多个功 能上不同的NNRs复合物，例如5个a 7亚基可以形成同单体(homomeric)的有功能的五 聚体受体，或不同亚基的组合可以络合在一起，如在α4β2和α3β4受体的情况下(参 见例如，Vincler, M., Mcintosh, J.M., Vincler, M., Mcintosh, J.M., Targeting the α 9 α IOnicotinic acetylcholine ...
【技术保护点】
具有式（Ⅰ）的化合物 ＊＊＊ （Ⅰ） 或药学上可接受的盐、前药、前药的盐，或其组合，其中 Ｘ是Ｎ或ＣＨ； Ｒ↑［１］是氢、烷基、链烯基或杂芳基烷基；其中所述杂芳基烷基的杂芳基部分任选地被１、２、３、４或５个用Ｒ↑［ｘ］表示的取代基取代； ｍ和ｑ各自独立地是１或２； ｎ和ｐ各自独立地是０、１或２； Ｒ↑［２］是氢、卤素、Ｃ↓［１－３］卤代烷基、Ｃ↓［１－３］烷基、ＣＮ、ＮＯ↓［２］、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ↓［１－３］烷氧基、Ｃ↓［１－３］卤代烷氧基或ＮＨ↓［２］； Ｌ↑［１］是化学键、－Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ↑［ａ］）－、－Ｎ（Ｒ↑［ａ］）Ｃ（＝Ｙ）－、Ｏ、Ｎ（Ｒ↑［ｂ］）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）↓［２］、Ｃ（＝Ｙ）、－Ｃ（Ｒ↑［ｃ］）＝Ｎ－Ｏ－、－Ｃ（Ｒ↑［ｃ］）＝Ｎ－Ｎ（Ｒ↑［ｃ］’）或－Ｃ（Ｒ↑［ｃ］）＝Ｎ－Ｎ（Ｒ↑［ｃ］”）Ｃ（Ｏ）－；其中Ｙ的每次出现独立地是Ｏ或Ｓ； Ｒ↑［３］是－Ｃ↓［２－４］亚烯基－Ｇ↑［１］、Ｇ↑［２］或－（ＣＲ↑［ｄ］Ｒ↑［ｅ］）↓［ｔ］－Ｇ↑［３］；条件是，当Ｒ↑［３］是Ｇ↑［２］时，则Ｌ↑［１］不是化学键；ｔ是１、２、３或４； Ｒ↑［ｄ］和Ｒ↑...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2008-5-9 61/0517781.具有式⑴的化合物(I)或药学上可接受的盐、前药、前药的盐，或其组合，其中 X是N或CH ；R1是氢、烷基、链烯基或杂芳基烷基；其中所述杂芳基烷基的杂芳基部分任选地被 1、2、3、4或5个用Rx表示的取代基取代； m和q各自独立地是1或2; η和ρ各自独立地是0、1或2 ；R2是氢、卤素、CV3卤代烷基、CV3烷基、CN、NO2> C(0)H、CV3烷氧基、CV3 卤代烷氧基或NH2;L1 是化学键、-C( = Y)N(Ra)_、-N(Ra)C ( = Y)-、O、N(Rb)、2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中 X是N;且m、η、ρ 禾口 q 是 I03.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中 L1 是 _C( = Y)N(Ra)_;Y是O ；Ra是氢；且R3是G2;其中G2是芳基。4.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中 L1 是-C( = Y)N(Ra)_;Y是O ；Ra是氢或烷基；R3是-(CRdRe)t-G3 ；其中G3是芳基；Rd和Re在每次出现时各自独立地是氢或烷基；且t是如在权利要求1中所述。5.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中 L1 是O;R3是-(CRdRe)t-G3 ；其中G3是芳基；Rd和Re在每次出现时各自独立地是氢、烷基或卤代烷基；且t是如在权利要求1中所述。6.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中 L1 是-N(Ra)C( = Y)_;Y是O ；Ra是氢；且R3是G2;其中G2是芳基。7.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中 L1是化学键；且R3是-C2_4亚烯基-G1 ；其中G1是芳基。8.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中 X是CH;且m、η、ρ 和 q 是 I。9.权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中 L1 是 N(Rb)；Rb是氢;R3是-(CRdRe)t-G3 ；其中G3是芳基； Rd和Re是氢；且 t是如在权利要求1中所述。10.权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中 L1是化学键；且R3是-C2_4亚烯基-G1 ；其中G1是芳基。11.权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中 L1是化学键；R3是-(CRdRe)t-G3 ；其中G3是芳基； Rd和Re是氢；且 t是如在权利要求1中所述。12.权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中 L1 是 _C( = Y)N(Ra)_;Y是O ；Ra是氢或烷基；R3是-(CRdRe)t-G3,其中G3是芳基；Rd和Re在每次出现时各自独立地是氢或烷基；且t是如在权利要求1中所述。13.权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中 L1 是 _C( = Y)N(Ra)_;Y是O ；Ra是氢；R3是-(CRdRe)t-G3或G2 ；其中G2和G3各自独立地是杂芳基； Rd和Re是氢；且 t是如在权利要求1中所述。14.权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中 L1 是 _C( = Y)N(Ra)_;Y是O ；Ra是氢；且R3是G2;其中G2是芳基。15.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中 X 是 CH ；m禾口 η是1 ； q是2 ； P是0 ；L1 是 _C( = Y)N(Ra)_; Y是O ；Ra是氢；R3是G2或-(CRdRe) t-G3 ；其中G2和G3各自独立地是芳基； Rd和Re是氢；且 t是如在权利要求1中所述。16.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中 X 是 CH ；Μ、η、ρ 禾口 q 是 1 ； L1 是O;R3是-(CRdRe)t-G3 ；其中G3是芳基；Rd和Re在每次出现时各自独立地是氢、烷基或卤代烷基；且t是如在权利要求1中所述。17.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中 X 是 CH ；m、η、ρ 禾口 q 是 1 ；L1 是 _C( = Y)N(Ra)_; Y是S ；Ra是氢；且R3是G2;其中G2是芳基。18.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中 X 是 CH ；m、η、ρ 禾口 q 是 1 ；L1 是-C (Rc) = N-O-；Rc是氢或烷基；且 R3是G2;其中G2是芳基。19.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中 X 是 CH ；m、η、ρ 禾口 q 是 1 ；L1 是-C (Rc) = N-O-；Re是氢；R3是-(CRdRe)t-G3,其中G3是芳基； Rd和Re是氢；且 t是如在权利要求1中所述。20.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中 X 是 CH ；m、η、ρ 和 q 是 1 ；L1 是 C( = Y)； Y是O ；且R3是G2;其中G2是杂环。21.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中 X 是 CH ；m和 η是1 ； P是0 ； q是2 ； L1 是O;R3是-(CRdRe)t-G3,其中G3是芳基；Rd和Re在每次出现时各自独立地是氢、烷基或卤代烷基；且t是如在权利要求1中所定义。22.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中 X 是 CH ；ρ和 q是1 ； m是2 ； η是0 ；L1 是 _C( = Y)N(Ra)_; Ra是氢； Y是O ；且R3是G2，其中G2是芳基。23.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中 X是N ；ρ和 q是1 ； m是2 ； η是0 ；L1 是 _C( = Y)N(Ra)； Y是O ；Ra是氢；R3是G2或-(CRdRe)t-G3,其中G2和G3各自独立地是芳基； Rd和Re是氢；且 t是如在权利要求1中所定义。24.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中 X是N ；m和 η是1 ； q是2 ；P是ο ；L1 是-C( = Y)N(Ra)； Y是O ；Ra是氢或烷基；R3是-(CRdRe)t-G3,其中G3是芳基；Rd和Re在每次出现时各自独立地是氢或烷基；且t是如在权利要求1中所定义。25.根据权利要求1的化合物，它选自N-(3, 5-二 甲苯基)-6-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯 _2 (IH)-基)吡 嗪-2-甲酰胺；6-((3aR，6aS)_六氢吡咯并[3，4_c]吡咯_2 (IH)-基)_N_(3-碘苯基)吡嗪-2-甲 酰胺；N-(4-氯苯基)-6-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4_c]吡咯_2 (IH)-基)吡嗪-2-甲酰胺；N-(3, 5-二氟苯基)-6-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4_c]吡咯 _2 (IH)-基)吡 嗪-2-甲酰胺；N-(3, 4-二氯苄基)-6-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯 _2 (IH)-基)吡 嗪-2-甲酰胺；N-(3-氯苯基)-6-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4_c]吡咯_2 (IH)-基)吡嗪-2-甲酰胺；6-((3aR，6aS)_六氢吡咯并[3，4_C]吡咯-2 (IH)-基)_N_苯乙基吡嗪-2-甲酰胺； 6- ((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯_2 (IH)-基)_N_ (3-异丙基苯基)吡 嗪-2-甲酰胺；N-苄基-6- ((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯_2 (IH)-基)吡嗪-2-甲酰胺； 6-((3aR，6aS)_六氢吡咯并[3，4_c]吡咯_2(1Η)_基)-N_(l-苯基乙基)吡嗪_2_甲酰胺；N-苄基-6-((3aR，6aS)_六氢吡咯并[3，4_c]吡咯_2 (IH)-基)_N_甲基吡嗪_2_甲酰胺；6-((3aR，6aS)_六氢吡咯并[3，4-C]吡咯-2(lH)-基)-N-(2-甲基苄基)吡嗪_2_甲 酰胺；6-((3aS，6aS)_六氢吡咯并[3，4_b]吡咯_5(1Η)_基)_N_...
【专利技术属性】
技术研发人员：WH邦内尔，L施，MJC斯卡尼奥，
申请(专利权)人：雅培制药有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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