以性类固醇前驱物组合选择性雌激素受体调节物治疗热潮红、血管舒缩症状及夜汗的技术制造技术

用于在包括人类在内之易感染的温血动物中减少或消除热潮红、血管舒缩症状及夜汗之发生同时降低罹患乳癌、子宫癌或子宫内膜癌之风险及更藉由抑制骨质疏松症、高胆固醇血症、高脂血症、动脉粥状硬化、高血压、胰岛素抗性、第2型糖尿病、肌肉耗失、肥胖症、阿滋海默氏(Alzheimer)症、认知丧失、失忆或阴道干燥之发生而具有有利效应的新颖方法，其涉及投予一量的性类固醇前驱物特别是去氢表雄固酮(DHEA)与一种抗雌激素或一种选择性雌激素受体调节物特别是具有下列通式结构之化合物。另外，还公开了用于输送适用于本发明专利技术的活性成分与套组之药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请案的交互引述本申请案主张于2009年6月16日提出申请的第61/187,549号美国暂准申请案与于2010年6月1日提出申请的度第12/791,174号美国正式申请案的优先权，其内容皆在此并入本案以为参考数据。专利
本专利技术是有关于用于女性热潮红、血管舒缩症状及夜汗的新的疗法。尤其，该疗法包括一种性类固醇前驱物组合一种用于降低罹患乳癌或子宫内膜癌的风险的选择性雌激素受体调节物(SERM)的投药作用。本专利技术亦提供用于实施前述组合物的套组与药物组合物。在病患中投予前述组合物的投药作用，减少或消除热潮红、血管舒缩症状、夜汗及睡眠障碍的发生。此外，据信降低接受该合并疗法的病患罹患乳癌及/或子宫内膜癌的风险。亦提供诸如减少罹患骨质疏松症、高胆固醇血症、高脂血症、动脉粥状硬化、高血压、阿滋海默氏(Alzheimer)症、认知丧失、失忆、失眠症、心血管疾病、胰岛素抗性、糖尿病及肥胖症(特别是腹部肥胖)的可能性或风险的附加效益。专利技术背景如下是后述所论及参考文献的使用较简略引述格式的完全引述。Almeida et al.，Arch.Gen.Psychiatry，2008，65，283-289.Arlt，W.，et al.，N.Engl.J.Med.，1999.341(14)：p.1013-1020.Arlt，W.，et al.，.J Clin Endocrinol Metab，2001.86(10)：p.4686-92.Azad et al.，J.，Clin.End.Metab.，2003，88，3064-3068.Bachmann，G.，et al.，Fertil Steril，2002.77(4)：p.660-5.Bardon，S.，et al.，J.Clin.Endocrinol.Metab.，1985.60：p.692-697.Basson，R.，.Endocrine News，2004.29：p.22.Baulieu，E.E.，.Acta Paediatr Suppl，1999.88(433)：p.78-80.Bélanger，A.，M.Brochu，and J.Cliche，J.Clin.Endocrinol.Metab.，1986.62：p.812-815.Benz，D.J.，et al.，Endocrinology，1991.128：p.2723-2730.Berger，L.，et  al.，Effects of dehydroepiandrosterone，Premarin and Acolbifene on histomorphology and sex steroid receptors in the rat vagina.J Steroid Biochem Mol Biol，2005.96(2)：p.201-15.Burger，H.G.，et al.，Maturitas，1984.6：p.351-358.Casson，P.R.，et al.，Am.J.Obstet.Gynecol.，1993.169：p.1536-1539.Cefalu，W.T.，et al.，Metabolism，1995.44(7)：p.954-9.Chen et al.，Endocrinology，2006，147，5303-5313Clarke，C.L.and R.L.Sutherland，Endocr.Rev.，1990.11：p.266-301.Cleary，M.P.and J.Zisk，Int.J.Obes.，1986.10：p.193-204.Colditz，G.A.，et al.，N.Engl.J.Med.，1995.332：p.1589-1593.Coleman，D.L.，E.H.Leiter，and R.W.Schwizer，Diabetes，1982.31：p.830-833.Couillard，S.，et al.，J.Natl.Cancer Inst.，1998.90(10)：p.772-778.D.F.Archer，K.Furst，D.Tipping，M.P.Dain，C.Vandepol，Obstet.Gynecol.94(1999)498-503.Dauvois et al.，Breast Cancer Res.Treat.14：299-306，1989a.Dauvois et al.，Eur.J.Cancer Clin.Oncol.25：891-897，1989b.Dauvois，S.，et al.，Cancer Res.，1991.51：p.3131-3135.Davis，S.R.，et al.，Maturitas，1995.21(3)：p.227-36.De Fazio，J.，et al.，Maturitas，1984.6：p.3-8.Dennerstein，L.，et al.，Maturitas，1997.26(2)：p.83-93.Diamond，P.，et al.，J.Endocrinol.，1996.150：p.S43-S50.Ferrannini，E.，et al.，Hypertension，1997.30(5)：p.1144-9.Gallagher et al.，Endocrinology 133：2787-2791，1993.Gelfand，M.M.，Menopause，2004.11(5)：p.505-7.Gibbs and Aggamal，1998Goldstat，R.，et al.，Menopause，2003.10(5)：p.390-8.Gordon，G.B.，L.M.Shantz，and P.Talalay，Adv.Enzyme Regul.，1987，26：p.355-382.Hajszan et al.，Endocrinology，2007，148(5)，1963-1967.Han，D.H.，et al.，J Gerontol A Biol Sci Med Sci，1998.53(1)：p.Hansen，P.A.，et al.，Am J Physiol，1997.273(5 Pt 2)：p.R1704-8.Henderson，E.，J.Y.Yang，and A.Schwartz，Aids Res.Hum.Retroviruses，1992.8：p.625-631.Hennernan，P.M.and S.Wallach，AMA：Arch.I本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.06.16 US 61/187,549;2010.06.01 US 12/791,1741.一种降低或消除选自由热潮红、血管舒缩症状及夜汗所组成的组的症
状发生的方法，该方法包括对于需要该项消除或减少作用的病患投予(i)
治疗上有效的量的一种性类固醇前驱物或其前驱药及合并(ii)治疗上有
效的量的选择性雌激素受体调节物或抗雌激素或其中任一者的前驱药。
2.如权利要求1所述的方法，其中该性类固醇前驱物是选自由去氢表雄
固酮、硫酸去氢表雄固酮、雄甾-5-烯-3β，17β-二醇、4-雄甾烯-3，17-二酮及
前述前驱物中的任何一种的前驱药所组成的群组。
3.一种用于减少或消除选自由热潮红、血管舒缩症状及夜汗所组成的组
的症状的一种药物组合物，其包括：a)药学上可接受的赋形剂、稀释剂或
载剂；b)至少一种性类固醇前驱物或其前驱药；及c)至少一种选择性雌
激素受体调节物或一种抗雌激素或其中任一者的前驱药；其中该药物组合
物被提供于包装中，该包装指导使用该组成物以减少或消除选自由热潮
红、血管舒缩症状及夜汗所组成的组的至少一种症状。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其中该性类固醇前驱物与选择性受
体调节物或抗雌激素二者是一起配制于选自由丸剂、锭剂、乳膏剂、凝胶
剂、阴道内栓剂及阴道内卵形栓剂所组成的组的药学输送形式中。
5.一种用于减少或消除选自由热潮红、血管舒缩症状及夜汗所组成的组
的症状的套组，其包括(i)其中具有至少一种性类固醇前驱物或其前驱药的
第一容器；(ii)其中具有至少一种选择性雌激素受体调节物或一种抗雌激
素或前述的任何之一的前驱药的第二容器；及(iii)使用该套组以减少或消
除选自由热潮红、血管舒缩症状及夜汗所组成的组的至少一种症状的说明
书。
6.如权利要求1所述的方法，其中该选择性雌激素受体调节物所具有的
分子式具有下列特点：
a)由1至2个居间的碳原子隔开的二个芳族环，这些芳族环是未经取
代，或者被羟基或在活体内转化为羟基的基取代；
b)具有芳族环与三级胺官能度或其盐类的侧链。
7.如权利要求6所述的方法，其中该侧链是选自由下列所组成的组：
8.如权利要求1所述的方法，其中该选择性雌激素受体调节物是选自由
三苯乙烯衍生物、吲哚衍生物、苯并哌喃衍生物、泰莫西芬Tamoxifen、
托瑞米芬Toremifene、CC 8490、SERM 3471、HMR 3339、HMR 3656、
雷洛昔芬Raloxifene、LY 335124、LY 326315、阿佐昔芬Arzoxifene(LY
353381)、SH 646、哌喷昔芬Pipendoxifene  (ERA 923)、巴多昔芬
Bazedoxifene(TSE 424、WAY 140424)、欧波利亚Oporia(拉索昔芬
Lasoxifene)以及森可洛门centchroman衍生物所组成的组。
9.如权利要求1所述的方法，其中该选择性雌激素受体调节物是具有下
列化学式的一种苯并噻吩衍生物化合物：
a)其中R1与R2是独立地选自由氢、羟基及在活体内转化为羟基的一
部分所组成的组；
b)其中R3与R4是(a)独立地为C1-C4烷基，或为(b)与它们所接合的氮
组合的一部分，选自由吡咯啶基、二甲基-1-吡咯啶基、甲基-1-吡咯啶基、
N-哌啶基、六亚甲基亚胺基及啉基所组成的组；
c)其中A是选自由-CO-、-CHOH及-CH2-所组成的组；
d)其中B选自由伸苯基、伸二氢吡啶基及-环C4H2N2-所组成的组。
10.如权利要求1所述的方法，其中该选择性雌激素受体调节物是选自由
雷洛昔芬Raloxifene、阿佐昔芬Arzoxifene(LY 353381)、LY 353381及LY
335563所组成的组。
11.如权利要求1所述的方法，其中该选择性雌激素受体调节物是具有下
列化学式的三苯乙烯或二苯基氢萘衍生物化合物：
a)其中D为-OCH2CH2N(R3)R4、-OCH2CH2OH或-CH＝CH-COOH(R3与R4是独立地选自由C1-C4烷基所组成的组，或R3、R4与它们所接合的
氮原子一起是选自由吡咯啶基、二甲基-1-吡咯啶基、甲基-1-吡咯啶基、
N-哌啶基、六亚甲基亚胺基及啉基所组成的组的环结构)；
b)其中E与K独立地为氢或羟基、磷酸酯或低级烷基，其中J为氢
或卤素。
12.如权利要求1所述的方法，其中选择性雌激素受体调节物是泰莫西芬
Tamoxifen、羟基-泰莫西芬Tamoxifen、屈洛昔芬Droloxifene、托瑞米芬
Toremifene、艾多昔芬Iodoxifene、拉索昔芬Lasofoxifene、易泼昔芬
Iproxifene、FC 1271及GW5638。
13.如权利要求1所述的方法，其中该选择性雌激素受体调节物是具有下
列化学式的吲哚衍生物化合物：
a)其中D是选自由-OCH2CH2N(R7)R8、-CH＝CH-CO N(R7)R8、-CC-(CH
2)n-N(R7)R8所组成的组(R7与R8是独立地选自由C1-C6烷基所组成的
组，或R7、R8与它们所接合的氮原子一起，是选自由吡咯啶基、二甲基
-1-吡咯啶基、甲基-1-吡咯啶基、N-哌啶基、六亚甲基亚胺基、啉基所组
成的组的环结构；
b)其中X是选自由氢与C1-C6烷基所组成的组；
c)其中R1、R2R3、R4、R5及R6是独立地选自由氢、羟基、C1-C6烷基及在活体内转化为羟基的一部分所组成的组。
14.如权利要求1所述的方法，其中该选择性雌激素受体调节物选自由巴
多昔芬Bazedoxifene(TSE 424；WAY-TSE 424；WAY 140424；1-[[4-[2-(六
氢-1H-氮杂卓-1-基)乙氧基]苯基]甲基]-2-(4-羟苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚)
与哌喷昔芬Pipendoxifene(ERA 923；2-(4-羟苯基)-3-甲基-1-[[4-[2-(1-哌啶
基)乙氧基]苯基]甲基]-1H-吲哚-5-酚)所组成的组。
15.如权利要求1所述的方法，其中该选择性雌激素受体调节物是具有下
列化学式的森可洛门衍生物化合物：
a)其中R1与R2是独立地选自由氢、羟基及在活体内转化为羟基的
一部分所组成的组；
b)其中R5与R6是独立地为氢或C1-C6烷基；
c)其中D为-OCH2CH2N(R3)R4(R3与R4是独立地选自由C1-C4烷基
所组成的组，或R3、R4与它们所接合的氮原子一起是选自由吡咯啶基、
二甲基-1-吡咯啶基、甲基-1-吡咯啶基、N-哌啶基、六亚甲基亚胺基、啉
基所组成的组的环结构)。
16.如权利要求1所述的方法，其中该森可洛门衍生物为(3，4-反式-2，2-二
甲基-3-苯基-4-[4-(2-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基]-7-甲氧基。
17.如权利要求1所述的方法，其中该选择性雌激素受体调节物具有下列
化学式：
a)其中R1与R2是独立地为氢、羟基或在活体内转化为羟基的一部
分；
b)其中Z不存在或选自由-CH2-、-O-、-S-及-NR3-(R3为氢或低级烷
基)所组成的组；
c)其中R100是二价部分，其藉由4至10个居间的原子将L与B环
隔开；
d)其中L是选自-SO-、-CON-、-N＜及-SON＜的组的二价或三价部分；
e)其中G1是选自由氢、C1至C5烃、与G2组合的二价部分所组成的
组，及L是5至7员杂环及前述的卤代或不饱和衍生物；
f)其中G2不存在或选自由氢、C1至C5烃、与G1组合的二价部分所
组成的组，及L是一个5至7员杂环及前述的卤代或不饱和衍生物；
g)其中G3是选自由氢、甲基及乙基所组成的组。
18.如权利要求1所述的方法，其中该选择性雌激素受体调节物是具有下
列通式结构式的苯并哌喃化合物：
或其一种药学上可接受的盐类，
a)其中D为-OCH2CH2N(R3)R4(R3与R4是独立地选自由C1-C4烷基
所组成的组，或R3、R4与它们所接合的氮原子一起，是选自由吡咯啶基、
二甲基-1-吡咯啶基、甲基-1-吡咯啶基、N-哌啶基、六亚甲基亚胺基、啉
基所组成的组的环结构)；
b)其中R1与R2是独立地选自由氢、羟基及在活体内转化为羟基的
一部分所组成的组。
19.如权利要求第18项的方法，其中该苯并哌喃化合物因其大部分的立
体异构物在碳2上具有绝对构型S而具光学活性，该化合物具有下列分子
结构式：
a)其中R1与R2是独立地选自由羟基与在活体内可转化为羟基的一部
分所组成的组；
b)其中R3是选自由饱和、不饱和或经取代的吡咯啶基；饱和、不饱和
或经取代的N-哌啶基；饱和、不饱和或经取代的哌啶基；饱和、不饱和
或经取代的啉基；含氮的环状部分；含氮的多环状部分；及NRaRb(Ra与
Rb独立地为氢、直链或分支C1-C6烷基、直链或分支C2-C6烯基及直链
或分支C2-C6炔基)所组成的组的物种。
20.如权利要求19所述的方法，其中该化合物或盐类大体上缺少(2R)-镜
像异构物。
21.如权利要求1所述的方法，其中该选择性雌激素受体调节物为：
及因其大部分的立体异构物具有2S构型而具有光学活性。
22.如权利要求第18项的方法，其中该选择性雌激素受体调节物是选自
由乙酸、己二酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、反丁烯二酸、氢
碘酸、氢溴酸、氢氯酸、氢氯苯噻塔酸、羟基-萘甲酸、乳酸、顺丁烯二
酸、甲磺酸、甲硫酸、1，5-萘二磺酸、硝酸、棕榈酸、三甲基乙酸、磷酸、
丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对苯二甲酸、对-甲苯磺酸及戊酸所组成
的组的酸的苯并哌喃盐类。
23.如权利要求1所述的方法，其中该选择性雌激素受体调节物为：
及因其大部分的镜像异构物具有2S构型而具有光学活性；及其中该性类
固醇前驱物是去氢表雄固酮。
24.如权利要求1所述的方法，其中该选择性雌激素受体调节物在乳房、
子宫或子宫内膜组织不具有雌激素活性。
25.如权利要求1所述的方法，其中该治疗亦降低病患罹患乳癌、子宫癌
或子宫内膜癌的风险。
26.如权利要求1所述的方法，其中该治疗亦抑制骨质疏鬆症、高胆固醇
血症、高脂血症、动脉粥状硬化、高血压、胰岛素抗性、第2型糖尿病、
肌肉耗失、肥胖症、阿滋海默氏Alzheimer症、认知丧失、失忆或阴道乾
燥的发生。
27.如权利要求1所述的方法，其中该抗雌激素是法洛德Faslodex(ICI 182
780、氟维司群fulvestrant、7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟-戊基亚磺醯基)壬基]雌甾
-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇)。
28.如权利要求1所述的方法，其中该选择性雌激素受体调节物是在阴道
内投药。
29.如权利要求21所述的方法，其中该选择性雌激素受体调节物是在阴
道内投药。
30.如权利要求1所述的方法，其中该选择性雌激素受体调节物是口服投
药。
31.如权利要求1所述的方法，其中该选择性雌激素受体调节物是经皮投
药。
32.如权利要求1所述的方法，其中该选择性雌激素受体调节物是奥培米
芬Opemifene。
33.如权利要求3所述的药物组合物，其中该选择性雌激素受体调节物
所具有的分子式具有下列特点：
a)由1至2个居间的碳原子隔开的两个芳族环，这些二芳族环是未经
取代，或被羟基或在活体内转化为羟基的基取代；
b)具有芳族环与三级胺官能度或其盐类之一的侧链。
34.如权利要求33所述的药物组合物，其中该侧链是选自由下列所组成
的组：
35.如权利要求3所述的药物组合物，其中该选择性雌激素受体调节物是
选自由三苯乙烯衍生物、吲哚衍生物、苯并哌喃衍生物、泰莫西芬
Tamoxifen、托瑞米芬Toremifene、CC 8490、SERM 3471、HMR 3339、
HMR 3656、雷洛昔芬Raloxifene、LY 335124、LY 326315、阿佐昔芬
Arzoxifene(LY 353381)、SH 646、哌喷昔芬Pipendoxifene(ERA 923)、
巴多昔芬Bazedoxifene(TSE 424、WAY 140424)、欧波利亚Oporia(拉
索昔芬Lasoxifene)以及森可洛门centchroman衍生物所组成的组。
36.如权利要求3所述的药物组合物，其中该选择性雌激素受体调节物是
具有下列化学式的苯并噻吩衍生物化合物：
a)其中R1与R2是独立地选自由氢、羟基及在活体内转化为羟基的一
部分所组成的组；
b)其中R3与R4是(a)独立地为C1-C4烷基，或为(b)与它们所接合的氮
组合的一部分，选自由吡咯啶基、二甲基-1-吡咯啶基、甲基-1-吡咯啶基、
N-哌啶基、六亚甲基亚胺基及啉基所组成的组；
c)其中A是选自由-CO-、-CHOH及-CH2-所组成的组；
d)其中B选自由伸苯基、伸二氢吡啶基及-环C4H2N2-所组成的组。
37.如权利要求3所述的药物组合物，其中该选择性雌激素受体调节物是
选自由雷洛昔芬Raloxifene、阿佐昔芬Arzoxifene(LY 353381)、LY 353381
及LY 335563所组成的组。
38.如权利要求3所述的药物组合物，其中该选择性雌激素受体调节物是
具有下列化学式的三苯乙烯或二苯基氢萘衍生物化合物：
a)其中D为-OCH2CH2N(R3)R4、-OCH2CH2OH或-CH＝CH-COOH(R3与R4是独立地选自由C1-C4烷基所组成的组，或R3、R4与它们所接合的
氮原子一起是选自由吡咯啶基、二甲基-1-吡咯啶基、甲基-1-吡咯啶基、
N-哌啶基、六亚甲基亚胺基及啉基所组成的组的环结构)；
b)其中E与K独立地为氢或羟基、磷酸酯或低级烷基，其中J为氢
或卤素。
39.如权利要求3所述的药物组合物，其中选择性雌激素受体调节物是泰
莫西芬Tamoxifen、羟基-泰莫西芬Tamoxifen、屈洛昔芬Droloxifene、托
瑞米芬Toremifene、艾多昔芬Iodoxifene、拉索昔芬Lasofoxifene、易泼昔
芬Iproxifene、FC 1271及GW5638。
40.如权利要求3所述的药物组合物，其中该选择性雌激素受体调节物是
具有下列化学式的吲哚衍生物化合物：
a)其中D是选自由-OCH2CH2N(R7)R8、-CH＝CH-CO N(R7)R8、-CC-(CH
2)n-N(R7)R8所组成的组(R7与R8是独立地选自由C1-C6烷基所组成的组，
或R7、R8与它们所接合的氮原子一起，是选自由吡咯啶基、二甲基-1-
吡咯啶基、甲基-1-吡咯啶基、N-哌啶基、六亚甲基亚胺基、啉基所组成
的组的环结构；
b)其中X是选自由氢与C1-C6烷基所组成的组；
c)其中R1、R2R3、R4、R5及R6是独立地选自由氢、羟基、C1-C6烷基及在活体内转化为羟基的一部分所组成的组。
41.如权利要求3所述的药物组合物，其中该选择性雌激素受体调节物选
自由巴多昔芬Bazedoxifene(TSE 424；WAY-TSE 424；WAY 140424；
1-[[4-[2-(六氢-1H-氮杂卓-1-基)乙氧基]苯基]甲基]-2-(4-羟苯基)-3-甲基
-1H-...

【专利技术属性】
技术研发人员：费尔南德·莱伯里，
申请(专利权)人：恩多研究公司，
类型：发明
国别省市：