用于治疗神经及其它疾病的吡唑并嘧啶和吡咯并嘧啶制造技术

＊＊＊ Ⅰ 本发明专利技术涉及采用具有下列通式的吡唑并嘧啶和吡咯并嘧啶以及这类化合物的药用可接受的盐来治疗、预防或抑制某些神经及其它疾病。式中Ａ、Ｘ、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］如下面所定义。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及采用具有下列通式的吡唑并嘧啶和吡咯并嘧啶以及这类化合物的药用可接受的盐来治疗或预防某些神经及其它疾病 式中A、X、R3、R4和R5如下面所定义。上面通式I的化合物具有促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)受体拮抗物活性并且可用于治疗及预防头部创伤、脊索创伤、缺血性神经损伤(如大脑缺血，如大脑海马缺血)、兴奋毒性神经损伤、癫痫、中风、紧张引起的免疫机能不良、恐怖症、肌肉痉挛、帕金森氏综合症、亨廷顿氏疾病、尿失禁、阿尔茨海默型老年性痴呆、多处梗塞性痴呆、肌萎缩性侧索硬化、化学品依赖和成瘾(如依赖酒精、可卡因、海洛因、苯并二氮杂或其它毒品)以及低血糖。通式I的化合物还可以用于治疗各种家禽动物中由于运输(船运)条件，如严重狭小的空间、面临新的环境、面对不熟悉的动物、噪音、移动、饥饿或口渴造成的紧张而引起的疾病(如牛船热、巴斯德菌病、猪紧张综合症或马阵发性心房纤维性颤动)。在科技文献中已经提到了一些经过取代的吡咯并嘧啶。1980年10月21日提出的美国专利4229453涉及用于治疗CNS疾病或炎症的用4-氨基取代的吡咯并嘧啶。Robins，Can.J，Chem.，55，1251(1977)涉及具有与4-氨基吡咯并嘧啶相连的7-呋喃核糖基基团的抗生杀结核菌素。1983年5月19日公开的德国专利申请3145287涉及具有止痛、镇静、抗惊厥及消炎活性的3种7-溴苯基-5，6-二甲基吡咯并嘧啶。在这些文件中还提到了某些经过取代的吡唑并嘧啶。例如，1992年7月29日公开的欧洲专利申请496617涉及腺苷激酶抑制剂，其中有1-呋喃核糖基吡唑并嘧啶和1-(取代的呋喃核糖基)吡唑并嘧啶。1990年2月27日提出的美国专利4904666涉及具有1-四氢呋喃基或1-四氢吡喃基取代基的吡唑并嘧啶。Senga等人，J.Heter-ocyclic Chem.，19，1565(1982)涉及具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的某些吡唑并嘧啶。分别在1960年12月20日和1971年8月17日提出的美国专利2965643和3600389中还提到了其它一些吡唑并嘧啶。其中X为氮的通式I化合物以及这种化合物的药用可接受的酸加成盐以及制备这种化合物和盐的方法已在世界专利申请PCT/US93/11333中提出，该专利申请指定了美国并且作为已经放弃了的美国系列992229的继续申请在1993年11月26日提出。该世界专利申请还涉及采用通式I的化合物治疗由于促肾上腺皮质激素释放因子诱导或引起的疾病以及治疗炎症，如关节炎、哮喘和过敏、焦虑、抑郁、疲劳综合症、头痛、疼痛、癌症、过敏性肠综合症、节段性回肠炎、痉挛性结肠、免疫机能不良、人体免疫缺陷病毒(HIV)感染、神经退化疾病，如早老性痴呆、肠胃疾病、饮食病，如厌食神经病、出血性紧张、毒品或酒精戒除综合症、毒瘾、紧张引起的精神病发作和生育问题。其中X为CR6的通式I的化合物以及这种化合物的药用可接受的酸加盐以及制备这种化合物和盐的方法已在世界专利申请PCT/US93/10715中提出，该专利申请指定了美国并且作为已经放弃了的美国系列991764的继续申请在1994年5月5日提出。该世界专利申请还涉及采用其中X为CR6的通式I的化合物治疗由于促肾上腺皮质激素释放因子诱导或引起的疾病以及治疗炎症，如关节炎、哮喘和过敏、焦虑、抑郁、疲劳综合症、头痛、疼痛、癌症、过敏性肠综合症、节段性回肠炎、痉挛性结肠、免疫机能不良、人体免疫缺陷病毒(HIV)感染、神经退化疾病，如早老性痴呆、肠胃疾病、饮食病，如厌食神经病、出血性紧张、毒品或酒精戒除综合症、毒瘾、紧张引起的精神病发作和生育问题。上面所说的世界专利申请PCT/US93/11333和PCT/US93/10715以及US系列992229和991764在本文中全部作为参考文献而引入。本专利技术涉及治疗、预防和抑制头部创伤、脊索创伤、缺血性神经损伤(如大脑缺血，如大脑海马缺血)、兴奋毒性神经损伤、癫痫、中风、紧张引起的免疫机能不良(猪紧张综合症、强迫观念与行为的疾病、牛船热、或马阵发性心房纤维颤动、鸡中由于受限而引起的机能不良、羊的完全紧张或与人类-动物相互影响有关的狗紧张)、恐怖症、肌肉痉挛、帕金森氏综合症、亨廷顿氏疾病、尿失禁、阿尔茨海默型老年性痴呆、多处梗塞性痴呆、肌萎缩性侧索硬化、化学品依赖和成瘾(如依赖酒精、可卡因、海洛因、苯并二氮杂或其它毒品)以及哺乳动物包括人类的低血糖的方法，该方法包括向哺乳动物施加一定量的在治疗或预防这些疾病方面有效的具有下列通式的化合物或其药用可接受的盐 式中X是氮或CR6；A是-NR1R2，-CR1R2R11，-C(＝CR2R12)R1，-NHCR1R2R11，-OCR1R2R11，-SCR1R2R11，-NHNR1R2，-CR2R11NHR1，-CR2R11OR1，-CR2R11SR1，或-C(O)R2；R1是氢，或C1-C6烷基，它们可以任意地被一个或二个独立选自羟基、氟、氯、溴、碘、C1-C8烷氧基、 (C1-C4烷基)， 氨基，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C2烷基)(C1-C4烷基)，-S(C1-C6烷基)， 烷基)，-COOH， 烷基)，-SH，-CN，-NO2，-SO(C1-C4烷基)，-SO2(C1-C4烷基)，-SO2NH(C1-C4烷基)，-SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)中的取代基取代，并且在R1定义中的上述C1-C6烷基部分的每一个均可以含有一个或两个双键或三键；R2为C1-C12烷基、芳基或-(C1-C10亚烷基)芳基，其中所说的芳基是苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯异噻唑基、噻唑基、异噁唑基、苯异噁唑基、苯咪唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、吡咯吡啶基、噁唑基、或苯并噁唑基；3-8元环烷基或-(C1-C6亚烷基)环烷基，其中所说的环烷基部分中的一个或两个碳原子可以任意地被O、S或N-Z独立取代，式中Z是氢，C1-C4烷基或C1-C4链烷酰基，而且其中R2可以任意地被1-3个独立地选自氯、氟和C1-C4烷基的取代基取代，或者被一个选自羟基、溴、碘、C1-C6烷氧基、 烷基)，-S(C1-C6烷基)，-NH2，-NH(C1-C2烷基)，-N(C1-C2烷基)(C1-C4烷基)，-N(C1 (C1-C4烷基)， -SH，-CN，-NO2，-SO(C1-C4烷基)，-SO2(C1-C4烷基)，-SO2NH(C1-C4烷基)，和-SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)的取代基取代，并且上述C1-C12烷基和C1-C10亚烷基部分中的每一个均可以任意地含有1-3个双键或三键；或者R1-R2通过与它们相连的原子而一起形成饱和的3-8元环，如果它是5-8元环，则可以任意地含有一个或两个双键，并且其中所说的5-8元环中的一个或两个碳原子可以任意地被O、S或N-Z独立取代，其中Z为氢、C1-C4烷基、C1-C4链烷酰基或苄基；R3是氢、C1-C6烷基、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、-SH、-S(C1-C4烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种方法，该方法用于治疗、预防和抑制哺乳动物头部创伤、脊索创伤、缺血性神经损伤、兴奋毒性神经损伤、癫痫、中风、紧张引起的免疫机能不良、恐怖症、肌肉痉挛、帕金森氏综合症、亨廷顿氏疾病、尿失禁、阿尔茨海默型老年性痴呆、多处梗塞性痴呆、肌萎缩性侧索硬化、化学品依赖和成瘾以及低血糖，该方法包括向哺乳动物施加一定量的在治疗或预防这类疾病方面有效的具有下列通式的化合物或其药用可接受的盐：式中；，；Ｒ１是氢，或Ｃ１－Ｃ６烷基，它们可以任意地被一个或二个独立选氨基，－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４烷基），，－ＳＯ（Ｃ１－Ｃ４烷基），－ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４烷基），－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４烷基），－ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－Ｃ４烷基）（Ｃ１－Ｃ２烷基）中的取代基取代，并且在Ｒ１定义中的上述Ｃ１－Ｃ２烷基部分的每一个均可以含有一个或两个双键或三键；Ｒ２为Ｃ１－Ｃ１２烷基、芳基或（Ｃ１－Ｃ１０亚烷基）芳基，其中所说的芳基是苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯异噻唑基、噻唑基、异噁唑基、苯异噁唑基、苯咪唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、吡咯吡啶基、噁唑基、或苯并噁唑基；３－８元环烷基或－（Ｃ１－Ｃ６亚烷基）环烷基，其中所说的环烷基部分中独立取代，式中Ｚ是氢，Ｃ１－Ｃ４烷基或Ｃ１－Ｃ４链烷酰基，而且其中Ｒ２可以任意地被１－３个独立地选自氯、氟和Ｃ１－Ｃ４烷基的取代基取代，或者被一个选自羟，－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２烷基），－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２烷基）（Ｃ１－Ｃ４烷基），－Ｎ（Ｃ１－，－ＳＯ（Ｃ１－Ｃ４烷基），－ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４烷基），－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４烷基），和－ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－Ｃ４烷基）（Ｃ１－Ｃ２烷基），的取代基取代，并且上述Ｃ１－Ｃ１２烷基和Ｃ１－Ｃ１０亚烷基部分中的每一个均可以任意地含有１－３个双键或三键；或者Ｒ１－Ｒ２通过与它们相连的原子而一起形成饱和的３－８元环，如果它是５－８元环，则可以任意地含有一个或两个双键，并且其中所独立取代，其中Ｚ为氢、Ｃ１－Ｃ４烷基、Ｃ１－Ｃ４链烷酰基或苄基；Ｒ３是氢、Ｃ１－Ｃ６烷基、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、－Ｏ（Ｃ１－、－Ｓ（Ｃ１－Ｃ４烷基）、－ＳＯ（Ｃ１－Ｃ４烷基）或－ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ２烷基），其中在Ｒ３定义中的上述Ｃ１－Ｃ４烷基和Ｃ１－Ｃ６烷基部分中的每一个均可以含有一个双键或三键并且可以任意地被１－３个独立选自羟基、Ｃ１－Ｃ３烷氧基、氟...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：陈梁玉凭，
申请(专利权)人：美国辉瑞有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]