本发明专利技术涉及放射性标记的闪烁照相成像剂，以及生产这种成像剂的方法和试剂。具体而言，本发明专利技术涉及的是一种包含肽的，与血小板受体即血小板ＧＰⅡｂ／Ⅲａ受体相结合的特异性结合的化合物，和形成这种化合物的方法和所用的试剂盒，以及用这种化合物由锝－９９ｍ通过与放射性标记部分共价结合而标记，对哺乳动物体内的血栓进行成像的方法。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
血栓成像用的放射性标记化合物 专利技术的背景专利技术的领域本专利技术涉及闪烁照相成像剂与生成该成像剂的方法。具体而言，本专利技术涉及的是一种可用放射性锝-99m(Tc-99m)标记的试剂以及制备这种试剂的方法和试剂盒，以及用这种放射性标记的试剂对哺乳动物体内的血栓形成部位进行成像的方法。现有技术的描述血栓形成和血栓栓塞尤其是深部静脉血栓形成(DVT)与肺栓塞(PE)是常见的临床病症，这些病症具有很高的发病率和死亡率。据统计，在美国，每年大约有5百万居民要经历一次或多次DVT病症，而且每年有50多万肺栓塞病例发生，其结果导致每年10万人的死亡率(J.Seabold，Society of NuclearMedicine Annual Meeting 1990)。同样据统计，90％以上的肺栓塞起因于下肢的DVT。如果尽早使用抗凝剂，则该抗凝剂疗法便能有效地治疗这些疾病。然而这种治疗法有危险性(如内出血)，以致阻碍了非必要预防工作的应用。比较先进的干扰血栓形成的技术，如应用重组的组织纤维蛋白溶酶原激活剂或链激酶，这可以在紧急情况下运用，不过这些技术运用时有着更大的危险性。而且，这些技术在临床上的有效运用要求进攻血栓的部位是可以鉴定的，以便对治疗作用进行监测。由于上述这些原因，体内血栓快速定位法非常受欢迎且优选使用无损伤性的方法。现时鉴定DVT部位的方法是静脉造影术和与之相对照的加强性B超。选择哪种方法应取决于血栓的预测部位。不过，这两种方法均使病人感觉不舒服，而且前一种方法是损伤性的。此外，这两种方法对许多病例是不适用的或产生不正确的鉴定结果。现时诊断PE的方法包括X-光胸透、心电图(EKG)、动脉氧压、肺活量(最大吸气量和最大呼气量)以及肺血管造影术。除了最后一种无损害方法之外，其它的方法均不能提供确切的诊断结果。-->在核医学领域里，可以确定某些病灶的部位或大致确定其范围。其方法是内服少量的放射性标记的示踪化合物(称作放射性示踪物或放射性药物)，然后检测其分布情况。检测这些放射性药物的方法一般称为成像术或放射性成像术。放射性成像术中所使用的多种放射性核素包括67Ga、68Ga、99mTc(Tc-99m)、111In、123I、125I和169Yb。其中，优选的Tc-99m和111In为单光子发射的放射性核素，优选的68Ga为正电子发射的放射性核素。优选Tc-99m是因为它不发射α或β粒子射线而发射大约140KeV的γ射线，而且半衰期为6小时以及用钼-99/锝99m发生器能就地即刻很方便地得到它。γ射线示踪物内服后，优先与血栓的某个组分而不是其它组织进行特异性结合，这样便能进行外闪烁照相成像，确定与血栓相结合的示踪物的位置从而确定血栓的位置。血栓是由血细胞(高活化的血小板)陷于交联的血纤维蛋白中形成的。活化的血小板是非常好的血栓成像的目标物，因为活化的血小板在循环血中(包含未活化的血小板)通常是不存在的。活化的血小板在其细胞表面表达GP IIb/IIIa受体。这种受体的正常配体为血纤维蛋白(Plow等，1987，Perspectives in Inflammation，Neoplasia andVascular Cell Biology，PP.267-275)。不过，已经研制了一些合成性的小分子类似物(可能但并不一定是肽)可以和这种受体结合(实例包括Klein等，1992，美国专利5,0136,069和Egbertson等，1992，欧洲专利申请EPA0478328A1)。在这些合成性分子中尽管许多只以低的亲合力结合，但其它分子却具有较高亲合力(参阅Egbertson等，ibid)。现有技术中，人们开始尝试用放射性示踪物来成像血栓。这些包括用111In或99mTc标记的自体固有的血小板和用123I与125I标记的纤维蛋白原(后者用γ闪烁探针检测，优于γ照相)。用于标记血栓的其它一些放射性标记物包括血纤维蛋白溶酶、纤维蛋白溶酶原激活剂、肝素、纤维结合蛋白、纤维蛋白片段E1以及抗纤维蛋白和抗血小板的单克隆抗体(参阅Knight，1990，Sem.Nucl.Med.20：52-67)。现有技术中，一些化合物具有与血小板GP IIb/IIIa受体相结合的能力。Ruoslahti和Pierschbacher，美国专利4,578,079，描述了序列为X-Arg-Gly-Asp-R-Y的肽，其中X和Y为H或一种氨基酸，R为Thr或Cys，这种肽能够与血小板相结合。-->Ruoslahti和Pierschbacher，美国专利4,792,525，描述了序列为Arg-Gly-Asp-X的肽，其中X是Ser、Thr或Cys，这种肽能够与血小板相结合。Klein等，1992，美国专利5,086,069公开了与GP IIb/IIIa受体相结合的鸟嘌呤衍生物。Pierschbacher等，1989，PUT/US88/04403公开了构象上被限制的包含RGD的肽，用来抑制细胞在培养基上的附着。Nutt等，1990，欧洲专利申请90202015.5公开了作为血纤维蛋白原受体拮抗剂的环状RGD多肽。Nutt等，1990，欧洲专利申请90202030.4公开了作为血纤维蛋白原受体拮抗剂的环状RGD多肽。Nutt等，1990，欧洲专利申请90202031.2公开了作为血纤维蛋白原受体拮抗剂的环状RGD多肽。Nutt等，1990，欧洲专利申请90202032.0公开了作为血纤维蛋白原受体拮抗剂的环状RGD多肽。Nutt等，1990，欧洲专利申请90311148.2公开了作为血纤维蛋白原受体拮抗剂的环肽。Nutt等，1990，欧洲专利申请90311151.6公开了作为血纤维蛋白原受体拮抗剂的环肽。Ali等，1990，欧洲专利申请90311537.6公开了作为血纤维蛋白原受体拮抗剂的环肽。Barker等，1991，PCT/US90/03788公开了用来抑制血小板聚集的环肽。Pierschbacher等，1991，PCT/US41/02356公开了作为血纤维蛋白原受体拮抗剂的环肽。Duggan等，1992，欧洲专利申请92304111.5公开了血纤维蛋白原受体拮抗剂。Garland等，1992，欧洲专利申请92103861.8和92108214.5公开了作为血小板聚集抑制剂的苯甲酰胺衍生物。Bondinell等，1993，国际专利申请PCT/US92/0546公开了二环的血纤维蛋白原拮抗剂。-->Blackburn等，国际专利申请PCT/US92/0878，公开了非肽性整合抑制剂，与GP IIb/IIIa受体特异性结合。Egbertson等，1992，欧洲专利申请0478328A1公开了酪氨酸衍生物，与GP IIb/IIIa受体结合具有高亲合力。Ojima等，1992，204th Meeting，Amer.Chem.Soc.Abst.44公开了抑制血小板聚集的合成性的多支链的RDGF肽。Hartman等，1992，J.Med.Chem.35：4640-4642描述了酪氨酸衍生物，与GP IIb/IIIa受体结合具有高亲合力。用来成像血栓的放射性标记的肽在现有技术中已见报本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用来制备使哺乳动物内血栓成像的血栓成像剂的试剂，包括一个与特异性结合化合物共价结合的放射性标记的复合部分，这种特异性结合化合物的分子量为１０，０００道尔顿，与血小板糖蛋白Ⅱｂ／Ⅲａ受体相结合，该试剂能抑制富含血小板的血浆中血小板的聚集作用，当浓度不超过约１μＭ时，其抑制率为５０％（ＩＣ↓［５０］）。
【技术特征摘要】
US 1994-6-3 08/253,3171.一种用来制备使哺乳动物内血栓成像的血栓成像剂的试剂，包括一个与特异性结合化合物共价结合的放射性标记的复合部分，这种特异性结合化合物的分子量为10,000道尔顿，与血小板糖蛋白IIb/IIIa受体相结合，该试剂能抑制富含血小板的血浆中血小板的聚集作用，当浓度不超过约1μM时，其抑制率为50％(IC50)。2.一种如权利要求1的试剂，其中特异性结合化合物是一种包含4～100氨基酸的特异性结合肽。3.权利要求1的试剂，其中放射性标记的复合部分选自以下这组通式： I. Cp(aa)Cp其中Cp是保护的半胱氨酸，(aa)是任何不含硫羟基的初级α-或β-氨基酸；和其中X＝H或保护基团；(氨基酸)＝任何不含硫羟基的初级α-或β-氨基酸；其中每个R5分别为H、CH3或C2H5；每个(pgp)s分别为硫羟基保护基或H；m、n和p分别为2或3；A＝直链或环状的低级烷基、芳基、杂环基、它们的组合或取代的衍生物；X＝一种特异性结合化合物；和其中每个R5分别为H、1-6个碳原子的低级烷基、苯基或由低级烷基、低级烷氧基取代的苯基；m、n和p分别为1或2；A＝直链或环状的低级烷基、芳基、杂环基、它们的组合或取代的衍生物；V＝H或-CO-特异性结合化合物；R6＝H或特异性结合化合物；和当V＝H时，R6＝特异性结合化合物，及当R6＝H时，V＝-CO-特异性结合化合物。4.权利要求1的试剂，其中特异性结合化合物通过一个或多个氨基酸与放射性标记的复合部分共价结合。5.权利要求4...
【专利技术属性】
技术研发人员：理查德T迪安，约翰利斯特詹姆斯，埃德加R西维特罗，威廉麦克布莱德，
申请(专利权)人：迪亚太德公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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