本发明专利技术涉及式（Ｉ）的大环内酯类化合物，所述化合物作为药物、特别用于治疗或预防炎性和过敏性疾病的用途，包含所述化合物的药物组合物及其制备方法。本发明专利技术特别涉及具有主要通过抑制磷酸二酯酶４（ＰＤＥ４）介导的抗炎活性的大环内酯类化合物，这样的活性使得它们用于治疗和／或预防炎性和过敏性疾病如慢性阻塞性肺病（ＣＯＰＤ）、哮喘、类风湿性关节炎、特应性皮炎或炎性肠病或增殖性疾病如癌症。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新的大环内酯类及其用途本专利技术涉及新的大环内酯类化合物、所述化合物作为药物的用途、尤其是用于治 疗或预防炎性和过敏性疾病的用途、含有所述化合物的药物组合物以及它们的制备方法。 本专利技术尤其涉及具有主要通过抑制磷酸二酯酶4(PDE4)介导的抗炎活性的大环内酯类化 合物，所述的活性使得它们可用于治疗和/或预防炎性和过敏性疾病诸如慢性阻塞性肺病 (COPD)、哮喘、类风湿性关节炎、特应性皮炎或炎性肠病或增殖性疾病如癌症。环腺苷酸(cAMP)是细胞中的关键的第二信使。已知增加环状AMP的水平可抑 制在各种类型的炎性和免疫细胞中的细胞应答，所述的细胞包括淋巴细胞、单核细胞、巨 噬细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肺上皮细胞。cAMP的细胞内浓度 通过腺苷酸环化酶和环状核苷酸磷酸二酯酶(PDE)进行调节。PDE是通过将环状核苷酸 cAMP和cGMP水解成AMP和GMP而使其失活的酶的家族。cAMP-特异性酶PDE4是前炎性 细胞中占主导地位的酶。已显示了 PDE4与炎症性过程有关(参见例如Lipworth B. J.， Lancet (2005) 365，167 页或 Giembycz Μ. A.，Curr. Opin. Pharmacol. (2005)，5，238 页)。因 此，PDE4的抑制剂可用于治疗和/或预防炎性和过敏性疾病诸如哮喘、慢性支气管炎、肺气 肿、特应性皮炎、荨麻疹过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、银屑病、类风湿性关节炎、慢性阻塞性 肺病(COPD)、脓毒性休克、溃疡性结肠炎、克罗恩病、成人呼吸窘迫综合征和多发性硬化症。 PDE4抑制剂也用于增殖性疾病如人体癌症的治疗(参见例如，Cancer Research, 2007,67, p. 5248)。文献中公开了为数众多的PDE4抑制剂(参见例如J. 0. Odingo，Expert. Opin. Ther.Patents,2005,15 (7) , 773 ；Μ.Hendrix, C.Kallus, Methods and Principles in Medicinal Chemistry(2004),22 卷(Chemogenomics in Drug Discovery), 243-288 (Wiley-VCH))。许多已知的PDE4抑制剂表现出剂量限制性副作用诸如呕吐和头痛。具有稠合到大环内酯环的11，12-位上的5-元内酯环的红霉素衍生物已公开 在例如 WO 02/16380、WO 03/004509、WO 03/042228、WO 03/072588、WO 03/024986、US 2004/0038915 和 WO 2005067919 中。文献 W002/16380、WO 03/072588、WO 03/024986 和 US 2004/0038915专门描述了在红霉素骨架的3位上具有羰基的所谓的酮内酯类。WO 03/042228,W003/004509 和 WO 2005067919 公开了具有 11，12 内酯环与 11，12-位稠合，并 且在红霉素骨架的3位上具有克拉定糖取代基的大环内酯类衍生物。红霉素骨架的2，3位上有双键的红霉素衍生物，所谓去氢内酯，已公开在例如 W097/42205和US6720308。红霉素骨架上的3位上有羟基的化合物被发现为以上提及的各 种化合物的合成中的中间体，并也在例如W02004/013153中公开。3-酰基-衍生物的生成 在例如J. Med. Chem. 2003，46，2706页中有所描述。在上述引用文献中所述的大多数分子具有抗感染活性。但是，如果红霉素衍生物 预计用于非由于病原菌引起的疾病的长期治疗，则需要具有无抗感染活性的化合物，以避 免耐抗生素菌的演变。已报告德糖胺部分的改变可导致抗菌活性的丧失。红霉素衍生物 的德糖胺糖部分的各种修饰在以下出版物中示范说明的文献中有所描述W02007/129646、17W02004/013153 和 Bioorg. Med. Chem. 2007，15，3266。由红霉素衍生的大环内酯类也被报道具有抗炎活性(例如Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 1998，41，增刊B，37-46)。以上提及的文件中所描述的全部 大环内酯类化合物已被公开用于细菌感染的治疗。此外，已细由红霉素衍生的大环内酯类 可在炎性细胞中蓄积。现已令人惊奇地发现，某些具有稠合到红霉素骨架上的5元内酯环的、无显著抗 菌活性的大环内酯类化合物，并被特定侧链取代，抑制磷酸二酯酶，并特别选择性地抑制 PDE4，这是对于该类分子而言到目前为止未曾阐述过的新发现的活性。因此这些大环内酯 类可用于治疗和/或预防炎性和过敏性疾病以及增殖性疾病如癌症。本文所述的分子与目 前已知的PDE4抑制剂在结构上不同，因此有可能克服上述的副作用。因此，本专利技术涉及式I的大环内酯类化合物权利要求式I的大环内酯类化合物其中其中R1是残基 Y X Q；Y是S、SO或SO2；X是键或由氢原子和1至9个选自C、N、O和/或S的原子组成的直链基团，其中最多2个原子可以是N并且一个原子可以是O或S，一个碳原子可以CO基团的形式出现，并且硫原子可以SO2基团的形式出现，并且两个相邻的C原子可以 CH＝CH 或 C≡C 的形式存在，并且基团X是未取代的或被 COO W或 CONH W所取代；Q是W，残基 V A1 L A2 W，或者，如果X不表示键的话，其还可以是 NR10R11；V是任选取代的二价芳族或杂环基团；W是任选取代的芳基或杂环基；或者在基团 V A1 L A2 W中，其中存在基团A1、L或A2中的至少一个，W还可以是具有含C、N、O和/或S的最多5个原子的单价的取代的或未取代的、饱和或不饱和的直链基团，其中一个碳原子可以CO基团的形式存在，一个硫原子可以SO2基团的形式存在，A1、A2彼此独立地不存在或者是C1 C4亚烷基；L是单键、 O 、 S 、 SO2 、 NH 、 CO 、 (CO)O 、 O(OC) 、 (CO)NH 、 NH(CO) 、 (SO2)NH 、 HN(SO2) 、 HN(CO)NH 、 O(CO)NH 、 NH(CO)O ，或者如果A1和/或A2存在的话L还可以不存在；R2是OR2a或其中表示连接键；R2a是氢、乙酰基、 (C＝O)CH2NR2bR2c或 (C＝O)CH2CH2NR2bR2c；R2b和R2c彼此独立地是氢或C1 C6烷基，其可以是取代的或未取代的，且其中最多两个原子可以是N、O或S，且一个碳原子可以CO基团的形式存在，与连接它们的氮原子一起构成4 7元环，其最多两个原子可以是N、O或S，且一个碳可以C＝O的形式出现；R3是氢或R2、R3与它们连接的碳原子一起，表示C＝O基团；R4是氢或R2和R4与连接它们的碳原子之间的价键一起，在所述的碳原子之间形成双键；Z是其中为连接键；R5是氢或OR5a或 NR5bR5c；R6是氢或 OR6a或 NR6bR6c；或R5和R6与它们连接的碳原子一起，表示C＝O基团；R7是氢或 OR7a或 NR7bR7c；R8是氢或 OR8a或 NR8bR8c；或R7和R8与连接它们的碳原子一起，表示C本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ的大环内酯类化合物： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 其中 Ｒ１是残基－Ｙ－Ｘ－Ｑ； Ｙ是Ｓ、ＳＯ或ＳＯ↓［２］； Ｘ是键或由氢原子和１至９个选自Ｃ、Ｎ、Ｏ和／或Ｓ的原子组成的直链基团，其中最多２个原子可以是Ｎ并且一个原子可以是Ｏ或Ｓ，一个碳原子可以ＣＯ基团的形式出现，并且硫原子可以ＳＯ↓［２］基团的形式出现，并且两个相邻的Ｃ原子可以－ＣＨ＝ＣＨ－或－Ｃ≡Ｃ－的形式存在，并且基团Ｘ是未取代的或被－ＣＯＯ－Ｗ或－ＣＯＮＨ－Ｗ所取代； Ｑ是Ｗ，残基－Ｖ－Ａ１－Ｌ－Ａ２－Ｗ单键可以被双键和／或三键替换，且其中一个碳原子可以Ｃ＝Ｏ形式出现，且最多两个原子可以是Ｎ、Ｏ或Ｓ； Ｒ５６和Ｒ７８是氢或Ｃ１－Ｃ６烷基； Ｒ５ｂ，Ｒ５ｃ Ｒ６ｂ，Ｒ６ｃ Ｒ７ｂ，Ｒ７ｃ Ｒ８ｂ和Ｒ８ｃ彼此独立地是氢、Ｃ１－Ｃ６烷基，其可以取代的或未取代的，且最多两个原子可以是Ｎ、Ｏ或Ｓ，且其中一个碳原子可以Ｃ＝Ｏ、或－（Ｃ＝Ｏ）杂环基的形式存在，或与连接它们的氮原子一起构成４－７元环，其中最多两个原子可以是Ｎ、Ｏ或Ｓ，且一个碳原子可以Ｃ＝Ｏ形式存在； Ｒ１０和Ｒ１１独立地选自氢、甲基；选自芳基；芳烷基；杂环基和杂环基烷基的任选被取代的基团；基团，Ｒ１０和Ｒ１１之一也可以是基团－Ｌ－Ａ２－Ｗ；且 ＊表示其中（Ｒ）或（Ｓ）型的手性中心； 条件是 Ｚ不是下式基团 ＊＊＊ 其中＊表示连接键。，或者，如果Ｘ不表示键的话，其还可以是－ＮＲ１０Ｒ１１； Ｖ是任选取代的二价芳族或杂环基团； Ｗ是任选取代的芳基或杂环基；或者在基团－Ｖ－Ａ１－Ｌ－Ａ２－Ｗ中，其中存在基团Ａ１、Ｌ或Ａ２中的至少一个，Ｗ还可以是具有含Ｃ、Ｎ、Ｏ和／或Ｓ的最多５个原子的单价的取代的或未取代的、饱和或不饱和的直链基团，其中一个碳原子可以ＣＯ基团的形式存在，一个硫原子可以ＳＯ↓［２］基团的形式存在， Ａ１、Ａ２彼此独立地不存在或者是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］亚烷基； Ｌ是单键、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ↓［２］－、－ＮＨ－、－ＣＯ－、－（ＣＯ）Ｏ－、－Ｏ（ＯＣ）－、－（ＣＯ）ＮＨ－、－ＮＨ（ＣＯ）－、－（ＳＯ↓［２］）ＮＨ－、－ＨＮ（ＳＯ↓［２］）－、－ＨＮ（ＣＯ）ＮＨ－、－Ｏ（ＣＯ）ＮＨ－、－ＮＨ（ＣＯ）Ｏ－，或者如果Ａ１和／或Ａ２存在的话Ｌ还可以不存在； Ｒ２是ＯＲ２ａ或 ＊＊＊ 其中＊表示连接键； Ｒ２ａ是氢、乙酰基、－（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＮＲ２ｂＲ２ｃ...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：JL克伦贝热，J德雷耶，SB赖内尔特，
申请(专利权)人：巴斯利尔药物股份公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。