用作毒蕈碱性受体别构效应物的杂环化合物制造技术

＊＊＊ 式（Ⅰ）化合物及其药学上可接受的盐和酯，其中Ｚ表面亚甲基、次甲基、式＞ＮＨ基团或式＞Ｎ－基团；和Ｗ表示亚甲基、次甲基、硫原子或式μＳ→（Ｏ）↓［ｖ］基团，其中ｖ为１或２；＊为单键或双键；Ｙ↑［１］、Ｙ↑［２］、Ｙ↑［３］和Ｙ↑［４］中至少一个表示羧基、磺酰氨基或式－（Ａ）↓［ｐ］－Ｂ↑［１］－Ｔ↑［１］基团，其中Ａ为Ｓ或Ｏ，Ｔ↑［１］为羧基、硫代羧基、二硫代羧基、磺酰氨基或四唑基，Ｂ↑［１］为一个键，任选地被取代的亚烷基，而ｐ为０或１；其他的Ｙ↑［１］、Ｙ↑［２］、Ｙ↑［３］和Ｙ↑［４］相同或不同，为Ｈ、卤素、硝基、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ↓［２］，任选地被取代的烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基、芳烷氧基、芳烷硫基，而Ｙ↑［１］＋Ｙ↑［２］可一起为内酯或氧代基；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］之一为Ｈ、烷基、烷酰基、芳基、芳基羰基、芳烷基、羧基、磺酰氨基或式－（Ｏ）↓［ｑ］－Ｂ↑［２］－Ｔ↑［２］基团，其中Ｔ↑［２］为ＣＯＯＨ、磺酰氨基或四唑基，Ｂ↑［２］为任选地被取代的亚烷基，而ｑ为０或１；另一个Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］为Ｈ、烷基、芳基或芳烷基，或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］一起表示式（Ⅰｂ′）基团，其中［Ｒ↑［１０］、Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］相同或不同，各为Ｈ、ＯＨ、卤素、卤代烷基、任选地被取代的烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基］；Ｒ↑［３］为Ｈ或氨基保护基；它们为毒蕈碱性受体的别构效应物，可用于与毒蕈碱性受体有关的疾病的治疗和预防。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
用作毒蕈碱性受体别构效应物的杂环化合物专利
本专利技术涉及用作毒蕈碱性受体别构效应物的化合物，这类化合物的用途及合成。现有技术已知乙酰胆碱与记忆有关，而且当患阿尔茨海默氏病时，脑中乙酰胆碱水平降低。为了治愈阿尔茨海默氏病，已进行了缓减体内胆碱能缺乏的各种努力。例如，通过使用胆碱酯酶抑制剂(降低乙酰胆碱的降解率)或通过使用另外的兴奋剂作为乙酰胆碱的补充。两条作用路线都仍未证明是成功的，由于各种作用都是一般化的，因而妨碍了遍及全身并在所有受体上的乙酰胆碱的分解，或者没有针对与阿尔茨海默氏病有关的受体补充上述乙酰胆碱(或者皆有之)。例如，提高乙酰胆碱在某些受体上的作用可导致抑郁症，因而这些作用路线不再被实行。更具体地，在受体工作用的乙酰胆碱被分为两类：毒蕈碱性的和烟碱性。据信毒蕈碱性受体与阿尔茨海默氏病有关。毒蕈碱性受体属于G-蛋白偶联受体，并可根据它们的药理学性质分为三个亚型，根据它们的分子结构分为五个亚型。毒蕈碱性受体的命名已很混乱，第四届毒蕈碱受体国际专题讨论会建议，根据拮抗剂结合性质划分的亚型称作M1，M2，M3，M4，而根据分子结构划分的亚型称为m1-m5(如下)。该命名系本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）所示的化合物及其药学上可接受的盐和酯：＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ｚ表示亚甲基、次甲基、式＞ＮＨ基团或式＝Ｎ－基团，以及Ｗ表示亚甲基、次甲基、硫原子或式＞Ｓ→（Ｏ）↓［ｖ］基团，其中ｖ为１或２，条件是当Ｗ表示式＞Ｓ→（Ｏ）↓ ［ｖ］基团时，Ｚ不表示式＞ＮＨ基团；各＊表示单键或双键，条件是当Ｗ表示硫原子或式＞Ｓ→（Ｏ）↓［ｖ］基团时，Ｗ和Ｚ之间的＊键表示单键；Ｙ↑［１］、Ｙ↑［２］、Ｙ↑［３］和Ｙ↑［４］中至少有一个表示羧基、被保护的羧基、磺酰氨基、被保护 的磺酰氨基或式－（Ａ）↓［ｐ］－Ｂ↑［１］－Ｔ↑［１］基团，其中Ａ表示氧原子或硫原子，Ｔ↑［１］表...

【技术特征摘要】
GB 1994-7-27 9415175.0;GB 1994-11-25 9423948.01.一种式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐和酯：其中：Z表示亚甲基、次甲基、式＞NH基团或式＝N-基团，以及W表示亚甲基、次甲基、硫原子或式＞S→(O)v基团，其中v为1或2，条件是当W表示式＞S→(O)v基团时，Z不表示式＞NH基团；各…表示单键或双键，条件是当W表示硫原子或式＞S→(O)v基团时，W和Z之间的…键表示单键；Y1、Y2、Y3和Y4中至少有一个表示羧基、被保护的羧基、磺酰氨基、被保护的磺酰氨基或式-(A)p-B1-T1基团，其中A表示氧原子或硫原子，T1表示羧基、硫代羧基、二硫代羧基、被保护的羧基、被保护的硫代羧基、被保护的二硫代羧基、磺酰氨基、被保护的磺酰氨基或四唑基，B1表示一个直接的键、具有1到4个碳原子的亚烷基，或具有1到4个碳原子并被至少一个选自定义如下的取代基α取代的亚烷基，以及p为0或1；任何一个定义与上述不同的基团Y1、Y2、Y3和Y4可以相同或不同，各表示氢原子、卤原子、硝基、羟基、硫醇基、氨基、具有1到6个碳原子的烷基、具有1到6个碳原子并被氧代基或至少一个定义如下的取代基γ取代的烷基、具有1到6个碳原子的烷氧基、具有1到6个碳原子的烷硫基、具有1到6个碳原子的烷基亚磺酰基、具有1到6个碳原子的烷基磺酰基、芳基、芳烷氧基、芳烷硫基，以及Y1与Y2一起表示内酯基或氧代基；R1和R2之一表示氢原子、具有1到6个碳原子的烷基、具有1到6个碳原子的烷酰基、芳基、具有7到15个碳原子的芳羰基、芳烷基、羧基、被保护的羧基、磺酰氨基、被保护的磺酰氨基，或式-(O)q-B2-T2基团，  其中T2表示羧基、被保护的羧基、磺酰氨基、被保护的磺酰氨基或四  唑基，B2表示具有1到6个碳原子的亚烷基或具有1到6个碳原子并  具有一个或多个选自氨基、被保护的氨基、羟基和被保护的羟基的取  代基的亚烷基，以及q为0或1；另一个R1和R2表示氢原子、具有1到6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基，或R1和R2一起表示式(Ib′)基团：  [其中R10、R11和R12相同或不同，各表示氢原子、羟基、卤原子、卤  代烷基、具有1到6个碳原子的烷基、具有1到6个碳原子并具有至  少一个定义如下的取代基γ的烷基、具有1到6个碳原子的烷氧基、具  有1到6个碳原子的烷硫基、具有1到6个碳原子的烷基亚磺酰基或  具有1到6个碳原子的烷基磺酰基]；R3表示氢原子或氨基保护基；上述芳基为具有6到14个碳原子的碳环芳基，它可未取代或由至少一个选自定义如下的取代基β取代；上述芳烷基的烷基部分具有1到3个碳原子，芳基部分定义如上；取代基α羟基、具有1到6个碳原子的烷基、具有1到6个碳原子的烷氧基、具有1到6个碳原子的烷硫基、定义如上的芳基和定义如上的芳烷基；取代基β卤原子、硝基、羟基、氨基、被保护的氨基、具有1到6个碳原子的烷基、具有2到7个碳原子的烷氧羰基、羧基、甲酰氨基(carboxamide)和其中芳烷基部分定义如上的芳烷氧基；取代基γ羟基、卤原子和定义如上的芳基。2.权利要求1的化合物，其中W为次甲基、亚甲基或硫原子。3.权利要求1的化合物，其中W为次甲基。4.权利要求1的化合物，其中…表示双键。5.权利要求1的化合物，其中Y1、Y2、Y3和Y4中至少一个表示羧基、磺酰氨基或式-(A)p-B1-T1基团。6.权利要求1的化合物，其中Y1、Y2、Y3和Y4中至少一个表示式-(A)p-B1-T1基团。7.权利要求1的化合物，其中A表示氧原子。8.权利要求1的化合物，其中T1表示羧基、硫代羧基、二硫代羧基或四唑基。9.权利要求1的化合物，其中T1表示羧基或四唑基。10.权利要求1的化合物，其中B1表示具有1到4个碳原子的亚烷基或具有1到4个碳原子并被至少一个芳烷基取代的亚烷基。11.权利要求10的化合物，其中该亚烷基具有1或2个碳原子。12.权利要求1的化合物，其中p为0。13.权利要求1的化合物，其中定义不如上的Y1、Y2、Y3和Y4中的任何基团相同或不同，各表示氢原子、羟基、具有1到6个碳原子的烷基、具有1到6个碳原子的烷氧基、具有1到6个碳原子的烷硫基、具有1到6个碳原子的烷基亚磺酰基、具有1到6个碳原子的烷基磺酰基、芳基烷氧基、芳基烷硫基，以及Y1和Y2一起可表示氧代基。14.权利要求1的化合物，其中定义不如上的Y1、Y2、Y3和Y4中任何基团相同或不同，各表示氢原子、具有1到6个碳原子的烷基、具有1到6个碳原子的烷氧基或具有1到6个碳原子的烷硫基。15.权利要求1的化合物，其中R1和R2之一表示氢原子、具有1到6个碳原子的烷基或芳基。16.权利要求1的化合物，其中R1和R2之一表示氢原子或具有1到4个碳原子的烷基。17.权利要求16的化合物，其中R1和R2中的另一个表示氢原子、具有1到6个碳原子的烷基和芳基。18.权利要求16的化合物，其中R1和R2中的另一个表示氢原子或具有1到4个碳原子的烷基。19.权利要求1的化合物，其中R1和R2一起表示上述式(Ia)基团。20.权利要求19的化合物，其中R10、R11和R12相同或不同，各表示氢原子、卤原子、具有1到6个碳原子的烷基、具有1到6个碳原子的烷氧基或1到6个碳原子的烷硫基。21.权利要求1的化合物，其中R3表示芳烷基。22.权利要求1的化合物，其中R3表示苄基或苯乙基。23.权利要求1的化合物，其中R3表示被至少一个选自卤原子和硝基的取代基取代的苄基或苯乙基。24.权利要求1的化合物，其中R3表示苄基。25.权利要求1的化合物，其中所述的芳基选自具有6到10个碳原子的碳环芳基和具有6到10个碳原子并具有至少一个选自取代基β的取代基的碳环芳基。26.权利要求1的化合物，其中所述的芳烷基未被取代或被至少一个选自卤原子或硝基的取代基取代。27.一种式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐和酯：其中W为-S-，-C…或式＞S→(O)v基团，其中v为1或2；Z为-C…，＞N-或＝N-；虚线分别表示它们所连接的键为单键或双键；Y1表示氢原子、硫醇基、羟基、氰基、乙酰基、具有1到6个碳原子的烷基、具有1或2个碳原子的全卤烷基、具有1到6个碳原子的烷硫基、具有1或2个选自下面取代基g的取代基的烷基、芳烷基或被一个或多个选自下列的取代基f的取代基取代的芳烷基；Y2和Y3相同或不同，各表示氢原子、具有1到6个碳原子的烷基、羧基、具有1到6个碳原子的烷羰基、羟基、具有1到6个碳原子的烷氧基、被一个或多个选自下列的取代基g的取代基取代的烷氧基、氰基、氨基甲酰基、式-CONR30R31基团，其中R30和R31定义如下、具有1到6个碳原子的烷硫基、被一个或多个选自下文所列的取代基f的取代基取代的烷硫基或者被一个或多个选自下列的取代基h的取代基取代的烷基；Y4表示氢原子、具有1到6个碳原子的烷基、具有1到6个碳原子的烷氧基、芳氧基、具有1到6个碳原子的烷硫基、羟基、硫醇基、甲基磺酰基、甲基亚磺酰基或芳硫基；R3表示具有1到6个碳原子的烷羰基、氢原子、甲磺酰基、具有1到6个碳原子的烷基、苯甲酰基、被一个或多个选自下列的取代基f的取代基取代的苯甲酰基、芳基、被一个或多个选自下列的取代基f的取代基取代的芳基、具有1到6个碳原子并被一个或多个选自下列的取代基h的取代基取代的烷基、其中烷基部分具有1到6个碳原子的芳烷基或者其中烷基具有1到6个碳原子而芳基部分被一个或多个选自下列的取代基f的取代基取代的芳烷基；R2和R1相同或不同，各表示氢原子或具有1到6个碳原子的烷基，或R1和R2一起形成在连接R2和R1的键上稠合的苯基，该苯基可任选地被一个或多个下列的取代基f取代，一个环碳原子可任选地被氮原子取代；上述芳基和上述芳烷基的芳基部分为具有6到14个碳原子的、未取代或由至少一个选自定义如下的取代基f的取代基取代的碳环芳基；取代基f芳氧基、硝基、卤原子、氨基甲酰基、羟基、具有1到6个碳原子的烷氧基、四唑基、羧基和芳基；取代基g芳基、羧基、氰基、羟基、卤原子、硫醇基、氨基和单-或双-烷基氨基，其中所述烷基各具有1到6个碳原子、式CONR30R31基团，其中R30和R31各表示具有1到6个碳原子的烷基或与和它们连接的氮一起形成环基或杂环基，或者式CSNR30R31基团，其中R30和R31定义如上；取代基h四唑基、羧基、苯基、被一个或多个选自上述的取代基f的取代基取代的苯基、氨基甲酰基、磺酰氨基、被保护的磺酰氨基、carbonylulfonamidegroups、羟基、具有1到6个碳原子的烷氧基、硫醇基、具有1到6个碳原子的烷硫基、芳基、杂环基、羰基、硫羰基、式CONR30R31基团，其中R30和R31各表示具有1到6个碳原子的烷基或与和它们连接的氮形成环基或杂环基，或者式CSNR30R31基团，其中R30和R31定义如上；条件是当虚线表示单键时，Y1、Y2、Y3、Y4和R3不能都为氢原子，任何Y1、Y2、Y3和Y4都可表示氧代基和/或任何Y1、Y2、Y3和Y4都可表示两个如Y1、Y2、Y3和Y4表示的基团。28.一种式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐和酯：其中：Y1、Y2、Y3和Y4相同或不同，各表示氢原子、卤原子、硝基、氰基、羟基、硫醇基、氨基、具有1到6个碳原子的烷基、具有1到6个碳原子并被氧代基或至少一个定义如下的取代基α取代的烷基、具有1到6个碳原子的卤代烷基、具有1到6个碳原子的烷硫基、羧基、被保护的羧基、磺酰氨基、被保护的磺酰氨基或式-(O)p-B1-T1基团，其中T1表示羧基、硫代羧基、二硫代羧基、被保护的羧基、被保护的硫代羧基、被保护的二硫代羧基、磺酰氨基、被保护的磺酰氨基或四唑基，B1表示直接的键或具有1到4个碳原子，未被取代或至少被一个定义如下的取代基α取代的亚烷基，以及p为0或1；R1和R2之一表示氢原子、具有1到6个碳原子的烷基、芳基、被取代的芳基、芳烷基、被取代的芳烷基、噁唑基、被取代的噁唑基、羧基、被保护的羧基、磺酰氨基、被保护的磺酰氨基，或式-(A)p-B2-T2基团，其中A表示氧原子或硫原子，T2表示羧基、被保护的羧基、磺酰氨基、被保护的磺酰氨基、或四唑基，B2表示具有1到6个碳原子，未被取代或具有一个或多个选自氨基、被保护的氨基、羟基、被保护的羟基、噁唑基和被取代的噁唑基的取代基的亚烷基，以及p定义如上；而另一个R1和R2表示氢原子、具有1到6个碳原子的烷基、芳基、被取代的芳基、芳烷基或被取代的芳烷基；或R1和R2一起表示式(Ia)基团：[其中R4和R4′相同或不同，各表示氢原子或具有1到6个碳原子的烷基；R5和R5′相同或不同，各表示氢原子或式-(O)p-(CH2)n-T3基团，其中T3表示羧基、被保护的羧基、磺酰氨基、被保护的磺酰氨基，或四唑基以及n＝0，1或2，而p定义如上；R6表示氢原子或羟基；R7表示氢原子、羧基、被保护的羧基、磺酰氨基、被保护的磺酰氨基，或式-(O)p-B3-T4基团，其中T4表示羧基、被保护的羧基、磺酰氨基、被保护的磺酰氨基，或四唑基，B3表示具有1到4个碳原子，未被取代或由至少一个取代基α取代的亚烷基，以及p定义如上；R8表示氢原子；或当R9表示具有1到6个碳原子的烷硫基时，R7和R8一起表示内酯基；R9表示氢原子或具有1到6个碳原子的烷硫基；或R8和R9一起表示氧代基]；或R1和R2一起表示式(Ib)基团：[其中R10、R11、R12和R13相同或不同，各表示氢原子、具有1到6个碳原子的烷基、具有1到6个碳原子的羟烷基、具有1到6个碳原子的烷硫基、羟基、羧基、被保护的羧基、磺酰氨基、被保护的磺酰氨基，或式-(O)p-B4-T5基团，  其中T5表示羧基、被保护的羧基、磺酰氨基、被保护的磺酰氨基或  四唑基，B4表示具有1到4个碳原子，未取代或被至少一个取代基  α取代的亚烷基，以及p定义如上]；或  R1和R2一起表示式(Ic)基团：  [其中R14表示氢原子、具有1到6个碳原子的烷基、具有1到6个碳  原子的羟烷基、羟基、羧基、被保护的羧基、磺酰氨基、被保护的磺  酰氨基，或式-(O)p-B4-T5基团，其中T5、B4和p定义如上；R15和R16  相同或不同，各表示氢原子、具有1到6个碳原子的烷基或芳基；Z  为亚甲基、式＞NH基团或式＞N-基团，以及W为亚甲基、硫原子  或式＞S→(O)q基团，其中q为0、1或2，优选1或2，条件是W  和Z中至少有一个为亚甲基]；R3表示氢原子或氨基保护基；以及所述取代基α为羟基、芳基、芳烷基和被取代的芳烷基。29.一种式II所示的化合物及其药学上可接受的盐和酯：其中：Y3′表示氢原子、卤原子、硝基、羟基、氨基、具有1到6个碳原子的烷基、芳基、被取代的芳基、芳烷基、被取代的芳烷基，或者，当R1′和R2′都为氢原子时，式-B...

【专利技术属性】
技术研发人员：N伯索尔，S拉扎雷诺，成户俊二，杉本雅彦，小山和男，丸本真志，
申请(专利权)人：三共株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]