稠合的氨基二氢噻嗪衍生物制造技术

本发明专利技术公开式（Ｉ）表示的化合物或其药学可接受的盐或其溶剂合物，在式（Ｉ）中，环Ａ是Ｃ６－１４芳基等，Ｌ是－ＮＲｅＣＯ－等（其中Ｒｅ是氢原子等），环Ｂ是Ｃ６－１４芳基等，Ｘ是Ｃ１－３亚烷基等，Ｙ是单键等，Ｚ是Ｃ１－３亚烷基等，Ｒ１和Ｒ２各自独立地是氢原子等，Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５和Ｒ６独立地是氢原子、卤原子等，这些化合物具有Ａβ产生抑制活性或ＢＡＣＥ１抑制活性并且用作Ａβ导致的神经变性疾病且以阿尔茨海默型痴呆为典型的预防或治疗剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及稠合的氨基二氢噻嗪衍生物及其药物应用。更具体地说，本专利技术涉及 稠合的氨基二氢噻嗪衍生物，其具有淀粉样蛋白-β (下文称作Αβ)蛋白产生抑制作用或 β-位点淀粉样蛋白-β前体蛋白裂解酶1(下文称作BACEl或β-分泌酶)抑制作用并且 有效治疗Αβ蛋白导致的神经变性疾病，特别是阿尔茨海默型痴呆、唐氏综合征等；且本发 明涉及包含所述稠合的氨基二氢噻嗪衍生物作为活性成分的药物组合物。
技术介绍
阿尔茨海默病是特征在于神经元变性和缺失和衰老斑形成和神经原纤维变性的 疾病。目前，仅用应用以乙酰胆碱酯酶抑制剂为典型的症状改善剂对症治疗来治疗阿尔茨 海默病，并且抑制该病进展的基础药物尚未研发出来。必需研发用于控制病理学情况发作 的原因的方法，以产生用于阿尔茨海默病的基础药物。据推定作为淀粉样蛋白前体蛋白(下文称作APP)代谢物的Αβ-蛋白与神经元变 性和缺失以及痴呆症状发作高度相关(例如参见非专利参考文献3和4)。Αβ -蛋白具有 由40个氨基酸组成的A β 40和具有两个添加在C-末端的氨基酸的A β 42作为主要成分。 已知Αβ 40和Αβ 42具有高度聚集性(例如参见非专利参考文献5)并且是衰老斑的主要 成分(例如参见非专利参考文献5、6和7)。此外，已知Aβ 40和Αβ 42因在家族性阿尔茨 海默病中观察到的APP和早老素基因突变而增加(例如参见非专利参考文献8、9和10)。 因此，预计减少Aβ 40和Αβ 42产生的化合物作为阿尔茨海默病进展的抑制剂或预防剂。由β -分泌酶(BACEl)且随后由Y-分泌酶裂解APP产生A β。由于这一原因，已 经尝试生产Y-分泌酶和β-分泌酶抑制剂以抑制Αβ产生。已知β-分泌酶报道在如下 所示的专利参考文献1-13和非专利参考文献1和2中等。特别地，专利参考文献1描述了 氨基二氢噻嗪衍生物和具有BACEl抑制活性的化合物。专利参考文献1 :W0 2007/049532。专利参考文献2 :US 3235551。专利参考文献3 :US 3227713。专利参考文献4 JP-A-09-067355。专利参考文献5 :W0 01/187293。专利参考文献6 :W0 04/014843。专利参考文献7 JP-A-2004-149429。专利参考文献8 :W0 02/96897。专利参考文献9 :W0 04/043916。专利参考文献10 :W0 2005/058311。专利参考文献11 :W0 2007/097767。专利参考文献12 :W0 2007/041404。专利参考文献13 :W0 2007/041405。Φ ^ M ^ ^ JC M ι Journal of Heterocyclic Chemistry, vol. 14, p. 717-723(1977)。非专禾Ij 参考文 M 2 Journal of Organic Chemistry, vol. 33, p.3126-3132(1968)。非专利参考文献3 :Klein WL 和其他七人，Alzheimer disease-affectedbrain Presence of oligomeric A β ligands(ADDLs) suggests a molecularbasis for reversible memory loss, Proceeding National Academy of ScienceUSA 2003 年 9 月 2 日；100(18)，ρ·10417-10422。非专利参考文献4 :Nitsch RM 和其他十六人，Antibodies against β -amyloid slow cognitive decline in Alzheimer disease, Neuron, 2003, May22 ;38, p. 547-554。非专利参考文献 5 :Jarrett JT 禾口其他两人，The carboxy terminus ofthe amyloid protein is critical for the seeding of amyloid formation Implications for the pathogenesis of Alzheimers ' disease, Biochemistry,1993,32(18), p.4693-4697。非专利参考文献6 :Glenner GG 和其他一人，Alzheimer disease initialreport of the purification and characterization of a novel cerebrovascularamyloid protein, Biochemical and biophysical research communications,1984, May 16, 120(3)，p. 885-890。非专利参考文献 7 :Masters CL 禾口其他五人，amyloid plaque coreprotein in Alzheimer disease and Down syndrome, Proceding NationalAcademy of Science USA, 1985 年 6 月，82 (12)，p. 4245-4249。非专利参考文献8:Gouras GK和其他^^一人，Intraneuronal A β 42accumulation in human brain, American Journal of Pathology，2000 年 1 月，156(1)，p.15—20。非专利参考文献9 :Scheuner D 和其他二十人，Secreted amyloid β -protein similar to that in the senile plaques of Alzheimer disease isincreased in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked tofamilial Alzheimer disease, Nature Medicine,1996 年 8 月 2 日(8)，ρ·864—870。非专利参考文献10 =Forman MS 和其他四人，Differential effects of theswedish mutant amyloid precursor protein on β-amyloid accumulation andsecret ion in neurons and nonneuronal cells, The Journal of BiologicalChemistry，1997 年 12 月 19 日，272(51)，p.32247-32253。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题本专利技术的目的在于提供稠合的氨基二氢噻嗪化合物，它是不同于氨基二氢噻嗪衍 生物的化合物和具有专利参考文献1中所述BACEl抑制活性和具有Αβ产生抑制作用或 BACEl抑制作用的化合物，并且用作Aβ导致的神经变性疾病且以阿尔茨海默型痴呆为典 型的预本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）表示的化合物：　　［式１］　　＊＊＊　（Ⅰ）　　或其药学可接受的盐或其溶剂合物，其中　　环Ａ是：Ｃ↓［６－１４］芳基，其可以具有１－３个选自取代基组α的取代基；５－－６－元杂芳基，其可以具有１－３个选自取代基组α的取代基；或９－－１０－元苯并稠合杂环基，其可以具有１－３个选自取代基组α的取代基；　　Ｌ是单键，氧原子、式－ＮＲ↑［ｅ］ＣＯ－（其中Ｒ↑［ｅ］是氢原子或可以具有１－３个选自取代基组α的取代基的Ｃ↓［１－６］烷基）、式－ＮＲ↑［ｅ］ＳＯ↓［２］－（其中Ｒ↑［ｅ基的Ｃ↓［１－６］烷基、可以具有１－３个选自取代基组α的取代基的Ｃ↓［１－６］烷氧基、可以具有１－３个选自取代基组α的取代基的３－－１０－元碳环基或可以具有１－３个选自取代基组α的取代基的５－－１０－元杂环基，或　　Ｒ↑［４］和Ｒ↑［６］可以一起形成式（Ⅱ）表示的环：　　［式２］　　＊＊＊　（Ⅱ）　　其中Ｙ、Ｚ、Ｒ↑［５］和Ｒ↑［３］与上述定义相同，且Ｑ是氧原子、亚甲基或亚乙基［取代基组α：氢原子、卤原子、羟基、硝基、Ｃ↓［１－６］烷硫基、Ｃ↓［６－１４］芳基、Ｃ↓［６－１４］芳氧羰基、Ｃ↓［６－１４］芳基羰基、氰基、Ｃ↓［３－８］环烷氧基、Ｃ↓［３－８］环烷基、Ｃ↓［３－８］环烷硫基、磺酰基氨基（其中磺酰基氨基可以被Ｃ↓［１－６］烷基取代）、可以具有１－３个选自取代基组β的取代基的Ｃ↓［２－６］烯基、可以具有１－３个选自取代基组β的取代基的Ｃ↓［２－６］炔基、可以被一个或两个Ｃ↓［１－６］烷基取代的氨基甲酰基、可以具有１－３个选自取代基组β的取代基的Ｃ↓［１－６］烷氧基、可以具有１－３个选自取代基组β的取代基的Ｃ↓［１－６］烷基和可以具有１－３个选自取代基组β的取代基的５－－１０－元杂环基；　　取代基组β：卤原子、氰基、羟基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－８］环烷基和氧代基团］。］是氢原子或可以具有１－３个选自取代基组α的取代基的Ｃ↓［１－６］烷基）、式－ＮＲ↑［ｅ］－（其中Ｒ↑［ｅ］是氢原子或可以具有１－３个选自取代基组α的取代基的Ｃ↓［１－６］烷基）、可以具有１－３个选自取代基组α的取代基的Ｃ↓［ｉ－６］亚烷基、可以具有１－３个选自取代基组α的取代基的Ｃ↓［２－６］亚烯基或可以具有１－３个选自取代基组α的取代基的Ｃ↓［２－６］亚炔基；　　环Ｂ是可以具有１－３个选自取代基组α的取代基的Ｃ↓［３－８］环烷基、可以具有...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】JP 2008-1-18 008680/2008;JP 2008-7-31 197204/2008;式(I)表示的化合物[式1]或其药学可接受的盐或其溶剂合物，其中环A是C6 14芳基，其可以具有1 3个选自取代基组α的取代基；5 6 元杂芳基，其可以具有1 3个选自取代基组α的取代基；或9 10 元苯并稠合杂环基，其可以具有1 3个选自取代基组α的取代基；L是单键，氧原子、式 NReCO (其中Re是氢原子或可以具有1 3个选自取代基组α的取代基的C1 6烷基)、式 NReSO2 (其中Re是氢原子或可以具有1 3个选自取代基组α的取代基的C1 6烷基)、式 NRe (其中Re是氢原子或可以具有1 3个选自取代基组α的取代基的C1 6烷基)、可以具有1 3个选自取代基组α的取代基的Ci 6亚烷基、可以具有1 3个选自取代基组α的取代基的C2 6亚烯基或可以具有1 3个选自取代基组α的取代基的C2 6亚炔基；环B是可以具有1 3个选自取代基组α的取代基的C3 8环烷基、可以具有1 3个选自取代基组α的取代基的C6 14芳基或可以具有1 3个选自取代基组α的取代基的5 10 元杂环基；X是单键或是可以具有1 3个选自取代基组α的取代基的C1 3亚烷基；Y是单键、 NRY (其中RY是氢原子、可以具有1 3个选自取代基组α的取代基的C1 6烷基、可以具有1 3个选自取代基组α的取代基的C1 6烷基羰基、可以具有1 3个选自取代基组α的取代基的C6 14芳基羰基、可以具有1 3个选自取代基组α的取代基的C1 6烷基磺酰基、可以具有1 3个选自取代基组α的取代基的C6 14芳基磺酰基、可以具有1 3个选自取代基组α的取代基的C6 14芳基或可以具有1 3个选自取代基组α的取代基的5 10 元杂环基、氧原子、硫原子、亚砜或砜；Z是单键、可以具有1 3个选自取代基组α的取代基的C1 3亚烷基或可以具有1 3个选自取代基组α的取代基的C2 3亚烯基；R1和R2各自独立地是氢原子、可以具有1 3个选自取代基组α的取代基的C1 6烷基、可以具有1 3个选自取代基组α的取代基的C1 6烷基羰基、可以具有1 3个选自取代基组α的取代基的C6 14芳基羰基、可以具有1 3个选自取代基组α的取代基的C1 6烷基磺酰基、可以具有1 3个选自取代基组α的取代基的C6 14芳基磺酰基、可以具有1 3个选自取代基组α的取代基的3 10 元碳环基或可以具有1 3个选自取代基组α的取代基的5 10 元杂环基，且R3、R4、R5和R6独立地是氢原子、卤原子、羟基、可以具有1 3个选自取代基组α的取代基的C1 6烷基、可以具有1 3个选自取代基组α的取代基的C1 6烷氧基、可以具有1 3个选自取代基组α的取代基的3 10 元碳环基或可以具有1 3个选自取代基组α的取代基的5 10 元杂环基，或R4和R6可以一起形成式(II)表示的环[式2]其中Y、Z、R5和R3与上述定义相同，且Q是氧原子、亚甲基或亚乙基[取代基组α氢原子、卤原子、羟基、硝基、C1 6烷硫基、C6 14芳基、C6 14芳氧羰基、C6 14芳基羰基、氰基、C3 8环烷氧基、C3 8环烷基、C3 8环烷硫基、磺酰基氨基(其中磺酰基氨基可以被C1 6烷基取代)、可以具有1 3个选自取代基组β的取代基的C2 6烯基、可以具有1 3个选自取代基组β的取代基的C2 6炔基、可以被一个或两个C1 6烷基取代的氨基甲酰基、可以具有1 3个选自取代基组β的取代基的C1 6烷氧基、可以具有1 3个选自取代基组β的取代基的C1 6烷基和可以具有1 3个选自取代基组β的取代基的5 10 元杂环基；取代基组β卤原子、氰基、羟基、C1 6烷氧基、C1 6烷基、C3 8环烷基和氧代基团]。FPA00001178493500011.tif,FPA00001178493500021.tif2.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐或其溶剂合物，其中X是亚甲基，其可以具 有1-2个选自取代基组α的取代基。3.权利要求1或2的化合物或其药学可接受的盐或其溶剂合物，其中Y是单键，且Z是 可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的CV3亚烷基。4.权利要求1或2的化合物或其药学可接受的盐或其溶剂合物，其中Y是氧原子，且Z 是可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的CV3亚烷基。5.权利要求1或2的化合物或其药学可接受的盐或其溶剂合物，其中Y是氧原子，且Z 是单键。6.权利要求1或2的化合物或其药学可接受的盐或其溶剂合物，其中Y是-NRy-(其中 Ry是可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的CV6烷基、可以具有1-3个选自取代基组 α的取代基的Cp6烷基羰基、可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C6_14芳基羰基、 可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C6_14芳基磺酰基、可以具有1-3个选自取代基 组α的取代基的(6_14芳基或可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的5-10-元杂环 基)、硫原子、亚砜或砜，且Z是单键、可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的Ch亚烷 基。7.权利要求1-6中任一项的化合物或其药学可接受的盐或其溶剂合物，其中L是单键、 式-NRT0-(其中Re是氢原子或可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C^6烷基)或 式-NlTS02-(其中Re是氢原子或可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C^6烷基)。8.权利要求1-6中任一项的化合物或其药学可接受的盐或其溶剂合物，其中L是单键、 氧原子、可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的Cp6亚烷基、可以具有1-3个选自取 代基组α的取代基的C2_6亚烯基或可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C2_6亚炔基。9.权利要求1-6中任一项的化合物或其药学可接受的盐或其溶剂合物，其中L是 式-NRT0-(其中Re是氢原子或可以具有1-3个选自取代基组α的取代基的C^6烷基)。10.权利要求1-9中任一项的化合物或其药学可接受的盐或其溶剂合物，其中所述化 合物选自下列化合物1)(+) -N-嗪-8a-基]-42)(+) -N-嗪-7a-基]-43)N-{3-[ 嗪-7a-基]-44)N-{3-[ 嗪-7a-基]-45)N-[3-( 嗪-8a-基)-46)N-[3-( 嗪-7a-基-4-7)N-[3-( 嗪-7a-基)-48)N-[3-( 嗪-7a-基)-49)N-[3-( 嗪-7a-基)-410)N-[3-嗪-7a-基)-411)N-[3-嗪-7a-基)-43-[(4aR*，8aS * )-2_ 氨基-4，4a，5，6，7，8-六氢苯并[d][l，3]噻 氟苯基}-5_氯吡啶-2-甲酰胺， 3-[(4沾*，7沾*)-2-氨基-4￡1，5，6，7-四氢 _4H_ 环戊二烯并[d] [1,3]噻 氟苯基}-5_氯吡啶-2-甲酰胺， 4沾*，7沾*)-2-氨基-4￡1，5，6，7-四氢_4H_环戊二烯并[d][l，3]噻 -氟苯基}吡啶-2-甲酰胺，4沾*，7沾*)-2-氨基-4￡1，5，6，7-四氢_4H_环戊二烯并[d][l，3]噻 氟苯基}-5_氟吡啶-2-甲酰胺，4aR *，8aS * )-2_ 氨基-4，4a，5，...

【专利技术属性】
技术研发人员：鈴木裕一，元木贵史，金子敏彦，高石守，石田祐，武田邦稔，北陽一，山本昇，A卡恩，P季莫普洛斯，
申请(专利权)人：卫材RD管理有限公司，
类型：发明
国别省市：JP[日本]