取代的氮杂环并嘧啶化合物,其药用盐或N-氧化物的制备方法技术

＊＊＊ Ⅰ 本发明专利技术涉及通式Ⅰ的吡咯并、吡啶并、吖庚因并和吖辛因并嘧啶，其药物组合物和其制备方法，它们用于治疗高血压或充血的心脏衰竭和预防或治疗血管成型术后的再狭窄。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
取代的氮杂环并嘧啶化合物，其药用盐或N-氧化物的制备方法本专利技术涉及用于治疗高血压的取代嘧啶。它们是通过对抗血管紧张素II，肾素血管紧张素系统的活性成分的作用而达到的。血管紧张素原转化成血管紧张素I是通过肾素酶的作用进行的。通过血管紧张素转化酶(ACE)作用于血管紧张素I生成血管紧张素II(AII)。AII是有效的血管收缩药。AII与包括人在内的许多物种中高血压的病因相联系。通过在特定受体的位点上发生作用，AII诱出这些血管加压反应。本专利技术所描述的化合物和AII争夺这些受体的位点，因此对抗AII的血管加压作用。E.E.ALLen等在EPO419048A中揭示了N-取代氧代嘧啶。E.E.ALLen等在EPO411766A中描述了4-氧代喹唑啉。D.A.Roberts等在EPO412848A中描述了喹啉醚。D.J.Carini等在US4880804中描述了N-取代苯并咪唑。P.Chakravarty等在EPO401030A揭示了类似的咪唑结构，其中苯芳环被七元杂环所取代。P.Herold等在EPO415886A中描述了氮杂苯并咪唑。D.J.Carini等在EPO253310，EPO324377和US4916129中揭示了N-取代咪唑。D.J.Carini等在EPO323841中揭示了N-取代吡唑，吡咯和三唑。T.Naka等在EPO411507A中揭示了类似的吡唑衍生物，和L.L.Chang等在EPO412594A中叙述了其它三唑类。上面全部化合物被申请作AII拮抗剂。本专利技术的化合物与上述现有技术不同，它们含有稠合在吡咯酮、-->吡啶酮、吖庚因酮或吖辛因酮环上的嘧啶环。除去第一个参考文献(E.E.Allen等EPO419048A)外，在上面所述现有技术中揭示的非肽AII对抗药全是含氮的五元环，或者是分离的或者是稠合在苯环上，或稠合在苯环上的含氮的六元环。EPO419048A中的化合物是嘧啶-4-酮。R.F.Shuman等在US5039814中揭示合成2-取代-1-(四唑-5-基)苯的方法，该方法包括直接锂化1-(四唑-5-基)苯的邻位，接着与亲电子试剂反应锂化中间体。三苯甲基作为四唑上的保护基团。本专利技术的一种方法的不同点在于，通过同时加入Mg和硼酸三烷基酯，将用叔-丁基保护的2-溴-1-(四唑-5-基)芳基直接转成2-(四唑-5-基)芳基硼酸。本专利技术涉及式I取代嘧啶、其药学上可接受的盐和N-氧化物其中R1、R2、R3和R4各自为氢，含1-6个碳原子的低级烷基，或1-6个碳原子的全氟烷基；R5是氢或当n是1时，R5与R3连在一起形成双键；n是0-1；p是0-2；m是0-3；Ar1是或其中W是氢，含1-6个碳原子的低级烷基、卤素、羟基或含1-6个碳原子的低级烷氧基；Ar2是或-->其中X是        CO2H，CN，或其中R6是氢、叔-丁基，三-正丁基甲锡烷基或三苯甲基。本专利技术较优选的是通式II化合物和其药学上可接受的盐：其中R1、R2、R3和R4各自为氢，1-6个碳原子的低级烷基或1-6个碳原子的全氟烷基；R5是H或当n是1时，R5与R3在一起形成一个双键；n是0-1；Ar1是或Ar2是或其中X是    CO2H，CN，或其中R6是H，叔-丁基，三-正-丁基甲锡烷基或三苯基甲基。又一个本专利技术较优选的是通式III和其药学上可接受的盐：-->其中R1、R2、R3和R4各自为氢，甲基、三氟甲基；R5是H或当n是1时，R5与R3在一起生成一个双键；n是0-1；Ar1是或本专利技术最优选的是：2，4-二甲基-5，7-二氢-7-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-6H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-酮和其药学上可接受的盐；5，7-二氢-2-甲基-7-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基]-甲基]-4-(三氟甲基)-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮和其药学上可接受的盐；2，4-二甲基-5，6，8-三氢-8-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮和其药学上可接受的盐；2-甲基-4-三氟甲基-5，6，8-三氢-8-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮和其药学上可接受的盐；2，4-二甲基-5，6，8-三氢-8-[[6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]-3-吡啶基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮和其药学上可接受的盐；2-甲基-4-三氟甲基-5，6，8-三氢-8-[[6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]-3-吡啶基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮及其药学上可接受的盐；2，4-二甲基-5，6，8-三氢-8-[[5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基]-2-吡啶基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮及其药学上可接受的盐；2，4，6-三甲基-5，6，8-三氢-8-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮及其药学上可接受的盐；-->2，4-二甲基-8-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮及其药学上可接受的盐。本专利技术化合物可以通过下述方法制备，包括：(a)例如在无机碱或有机碱存在下，使下式嘧啶其中R1、R2、R3、R4、R5、n和p定义如上，Z1是离去基团如卤素(如氯)，甲基磺酰氧基或对-甲苯磺酰氧基，和R7是低级烷基，与下式的胺进行缩合           H2N-(CH2)m-Ar1-Ar2这里m、Ar1和Ar2定义如上或(b)在钯催化剂存在下，下式二环化合物其中R1、R2、R3、R4、R5、n、m、p和Ar1定义如上，Y是对-溴基或对-碘基，与芳基硼酸[如式Ar2B(OH)2化合物，其中Ar2定义如上]或芳基锡烷反应或(c)如在一种碱(如NaH)存在下，下式的二环化合物-->这里R1、R2、R3、R4、R5、n和p定义如上，与下式联芳基化合物进行缩合      Z1-(CH2)m-Ar1-Ar2这里m、Ar1和Ar2定义如上，Z1是离去基团如卤素、甲基磺酰氧基或对-甲苯磺酰氧基或(d)如通过酸或碱水介或催化氢化，从其中X是的式I化合物中除去保护基，得R6是氢的化合物。原料的X中的R6是叔丁基、三-正-丁基甲锡烷基或三苯甲基，或(e)其中X是-CN的式I化合物与叠氮化物试剂(如三烷基锡叠氮化物或叠氮酸(叠氮化钠/氯化铵))反应，得其中X是的式I化合物，或(f)式I化合物与无机或有机酸或碱生成的盐或(g)通过用过氧化试剂的方法，使式I化合物或其盐转化成其N-氧化物这些方法和在这些方法中所用起始原料的制备参照各种反应路线叙述如下。没有实施例说明的起始原料在现有技术中为已知或用类似的方法从已知起始原料中制得。-->反应路线I其中R1、R2、R3、R4、R5、n、m、p、Ar1和Ar2定义如上。在反应路线I中，在室温到回流温度范围内，在碱(如乙醇钠)存在下，在醇溶剂(如乙醇)中，将β-酮酯1与脒2缩合制得嘧啶酮3。回流下将嘧啶酮3用磷酰氯处理得本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物的制备方法，该方法包括将式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，或其Ｎ－氧化物与可药用载体结合，＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、和Ｒ↑［４］各自为氢、１－６个碳原子的低级烷基、或１－６个碳原子的全氟烷基； Ｒ↑［５］是Ｈ或当ｎ是１时，Ｒ↑［５］与Ｒ↑［３］在一起含有一个双键，ｎ是０到１，Ｐ是０到２，ｍ是０到３；Ａｒ↑［１］是＊＊＊其中ｗ是Ｈ，１－６个碳原子的低级烷基，卤素、羟基、或１－６个碳原子的低级烷氧基；Ａｒ↑［２］是＊＊＊ 其中Ｘ是＊＊＊，ＣＯ↓［２］Ｈ，或ＣＮ；其中Ｒ↑［６］是Ｈ，叔丁基，三－正－丁基甲锡烷基或三苯甲基。

【技术特征摘要】
GB 1992-4-7 9207560.5;US 1991-10-24 782025;US 19921.一种药物组合物的制备方法，该方法包括将式I化合物或其药学上可接受的盐，或其N-氧化物与可药用载体结合，其中R1、R2、R3、和R4各自为氢、1-6个碳原子的低级烷基、或1-6个碳原子的全氟烷基；R5是H或当n是1时，R5与R3在一起含有一个双键，n是0到1，P是0到2，m是0到3；Ar1是或其中w是H，1-6个碳原子的低级烷基，卤素、羟基、或1-6个碳原子的低级烷氧基；Ar2是或其中X是，CO2H，或CN；其中R6是H，叔丁基，三-正-丁基甲锡烷基或三苯甲基。2.按照权利要求1的方法，其中式I化合物是下式II的化合物或其药学上可接受的盐，或其N-氧化物其中：R1是C1-6烷基；R2是C1-6烷基或三氟甲基；R3和R4各自独立地是氢或C1-6烷基；m是0、1或2；n是0或1；R5是H或当n是1时，R5与R3一起含有一双键；Ar1是或其中W是氢或卤素；Ar2是其中X是CO2H或CN其中R6是H或C1-6烷基。3、根据权利要求2的方法，其中式II的化合物选自如下的化合物：2，4-二甲基-5，7-二氢-7-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮或其药学上可接受的盐；5，7-二氢-2-甲基-7-[[2′-(1H...

【专利技术属性】
技术研发人员：JW艾灵博，M尼凯多，JF巴格里，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]