满足下述通式（Ⅰ）的化合物： ＊＊＊ （Ⅰ） 式中： Ｘ代表氢原子、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧基或环丙基甲氧基，Ｙ代表氢原子、羟基或甲氧基， 这些化合物以碱或加合盐状态存在，呈纯的对映体形式或对映体混合物形式。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
,3－二氢－1h－茚－1－基)乙基]－4－(萘－1基)哌嗪衍生物,它们的制备方 ...的制作方法
本专利技术涉及满足下述通式(I)的化合物 式中X代表氢原子、羟基、C1-C3烷氧基或环丙基甲氧基，Y代表氢原子、羟基或甲氧基。本专利技术的这些化合物能够以碱或加合盐的状态存在。另外，这些化合物在其结构中可以具有一个非对称碳原子；因此它们可以呈纯的对映体或这些对映体混合物形式存在。与通式(I)化合物化学结构类似的化合物是可作为中枢神经系统药物使用的，这些化合物已在EP-0490772专利申请和US-3729474中描述过。根据本专利技术，可以采用由下述第1-3种方案说明的方法制备通式(I)的化合物。第一种方案 根据第一种方案，用诸如像氢化锂铝、甲硼烷、甲硼烷-四氢呋喃或甲硼烷-二甲硫配合物或氢化铝的碱金属氢化物或金属氢化物之类的简单或复合还原剂，在例如甲苯、二甲苯、乙醚、四氢呋喃、二噁烷之类的芳族或醚化惰性溶剂中，在30-140℃具体取决于溶剂的温度下，处理通式(II)的1H-茚-3-乙酸衍生物，其式中Y’代表氢原子或甲氧基，生成通式(III)的醇。然后，在诸如三乙胺或吡啶之类的有机碱存在下，并可选地存在一种惰性溶剂，在温度0-40℃用4-甲基苯磺酰氯处理这种醇，得到通式(IV)衍生物。其后，可选地在如甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或1-甲基吡咯烷-2-酮之类的高沸点溶剂中，在温度100-150℃下，优选地是在130℃下，让通式(IV)衍生物与其X如前面所定义的通式(V)哌嗪衍生物进行反应，得到通式(VI)衍生物。如果希望得到其Y代表羟基的通式(I)最终化合物，可在例如二氯甲烷之类的惰性非质子溶剂中，在温度-70℃至-5℃下用三溴化硼使其Y’代表甲氧基的通式(VI)化合物进行去甲基化作用。最后，采用催化氢化作用还原通式(VI)化合物。第二种方案 根据第二种方案，在例如三乙胺或吡啶之类的有机碱存在下，可选地在一种惰性溶剂中，在温度0-40℃让其Y如前面所定义的通式(VII)的2，3-二氢-1H-茚-1-乙醇衍生物与4-甲基苯磺酰氯进行反应，得到通式(VIII)衍生物。最后，可选地在如甲苯或二甲苯之类的高沸点溶剂中，在温度100-150℃下，让通式(VIII)衍生物与其X如前面所定义的通式(V)哌嗪衍生物进行反应。第三种方案 根据第三种方案，在例如像二氯甲烷或四氢呋喃等的含氯溶剂或醚化溶剂之类的惰性溶剂中，在温度20-50℃下，用N，N’-羰基二咪唑处理其Y如前面所定义的通式(IX)的、消旋的或光学纯的2，3-二氢-1H-茚-1-乙酸衍生物，以得到相应的咪唑化物(imidazolide)，然后用其X如前面所定义的通式(V)哌嗪衍生物处理咪唑化物(imidazolide)，以得到一种通式(X)的酰胺，最后，在例如甲苯、四氢呋喃或二噁烷之类的芳族或醚化惰性溶剂中，在30-140℃，依溶剂性质而定的温度下，采用例如氢化锂铝等的碱金属或金属氢化物之类的单一的或复合的还原剂处理通式(X)的哌嗪衍生物。其X和Y每个都代表羟基的通式(I)化合物可以采用通常的方法得到，例如在如二氯甲烷之类的惰性溶剂中，在温度-20℃至+40℃下，采用如三溴化硼之类的试剂处理其X和Y每个都代表甲氧基的相应化合物。在C.A.76(23)140279S，C.A.104(1)5652q和J.Chem.Soc.PerkinTrans.(1972)，1(7)，941中描述了通式(II)起始酸在锌粉存在下，在Reformatsky反应条件下，用溴代乙酸乙酯处理2，3-二氢-1H-茚-1-酮(Y＝H，在市场上可购到)或6-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(Y＝OCH3，在J.Org.Chem.(1970)，35(3)，647和J.Org.Chem.(1977)，42(12)，2155中有介绍)，得到一种(6-Y-2，3-二氢-1H-茚-1-亚基)乙酸乙酯和5-Y-1H-茚-3-乙酸乙酯的混合物。然后这种混合物在碱性醇介质中水解得到通式(II)的酸。通式(VII)2，3-二氢-1H-茚-1-乙醇衍生物可以根据J.Pharm.Sc.(1974)，63，848描述的方法得到。人们已知通式(V)哌嗪衍生物，并可以由例如在EP-0343050、EP-0354093和EP-0434561专利申请中，在J.Med.Chem.(1986)，29(11)，2379、J.Med.Chem.(1988)31(10)1968和J.Med.Chem.(1991)，34(8)，2623中描述的方法得到。根据在J.Am.Chem.Soc.(1952)，74，2274描述的方法，由上面提到的通式(II)的起始酸酯的混合物催化氢化，接着水解，或催化氢化这些酸本身，可以得到通式(IX)消旋酸。根据J.Am.Chem.Soc.(1992)，114，2181描述的方法，采用例如(+)-或(-)-α-苯基-乙基胺之类的光学纯手性胺拆分，由相应的消旋化合物可以得到光学纯的通式(IX)起始酸。采用如脂酶之类的酶，对映选择性(enantioselective)水解例如假单胞菌或猪肝丙酮粉末，由相应的消旋酯也可以得到光学纯的通式(IX)起始酸。下面的实施例详细说明制备本专利技术的化合物。元素的微量分析和IR和NMR谱证实所得到产物的结构。在这些实施例题目括弧中所标出的数字对应于较后表中第一栏的数字。实施例1(第3号化合物)(E)-2-丁烯二酸-1--4-(7-甲氧基萘-1-基)哌嗪酯(1∶1)1.1 5-甲氧基-1H-茚-3-乙醇制备在50毫升乙醚中0.76克(0.02摩尔)氢化锂铝的悬浮液，加入2.04克(0.01摩尔)5-甲氧基-1H-茚-3-乙酸溶液，搅拌该混合物，再加热该混合物回流32小时。让该混合物冷却，用1.6毫升10％酒石酸钾钠复盐水溶液进行水解，让其加热沸腾1小时，过滤，用四氢呋喃洗涤残余物，并在减压下蒸发该滤液。得到1.8克油状残余物，并蒸馏纯化残余物。得到1.55克可在后续步骤中原样使用的黄色液体。1.2.4-甲基苯磺酸-2-(5-甲氧基-1H-茚-3-基)乙酯将1.27克(0.0067摩尔)5-甲氧基-1H茚-3-乙醇溶解在11毫升无水吡啶中，搅拌该混合物，并用冰浴进行冷却，一点一点地添加1.4克(0.0073摩尔)4-甲基苯磺酰氯，在冷却下保持搅拌一夜，然后在室温下搅拌4小时。将这种溶液倒入16毫升10N盐酸和48克冰的混合物中，用乙醚处理所得到的这种混合物，分离有机相，该有机相用水洗涤，用硫酸镁进行干燥，过滤并在减压下蒸发滤液。得到1.94克可在后续步骤中原样使用的无色油状产物。1.3.1--4-(7-甲氧基萘-1-基)哌嗪将2.07克(0.006摩尔)4-甲基苯磺酸-2-(5-甲氧基-1H-茚-3-基)乙酯和2.90克(0.012摩尔)1-(7-甲氧基萘-1-基)哌嗪混合。搅拌该混合物，将该混合物置于氩气氛下，并在130℃油浴中加热2小时。用二氯甲烷溶解该混合物，用水、稀氢氧化钠溶液，再用水洗涤该溶液，该溶液用硫酸镁干燥，过滤，再在减压下蒸发其滤液。得到4.08克油，采用硅胶柱色谱纯化该油，用二氯甲烷/丙酮(92/8)混合物洗脱。得到2.09克化合物。1.4.(E本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：P·乔治，M·瑟林，P·马诺赖，M·佩诺特，D·德佩雷蒂，J·F·吉堡，A·蒂克斯雷，D·马尼克，
申请(专利权)人：合成实验室公司，
类型：发明
国别省市：
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