雌激素激动剂/拮抗剂代谢物制造技术

本发明专利技术涉及作为哺乳动物代谢物的（－）－顺－６－苯基－５－［４－（２－吡咯烷－１－基－乙氧基）－苯基］－５，６，７，８－四氢萘－２－醇的化合物。本发明专利技术的化合物可被用作分析试验的标准或作为其他化学合成或生物合成化学个体的中间体。本发明专利技术还涉及用于治疗疾病的药物组合物以及治疗疾病的方法。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及作为哺乳动物代谢物的(-)-顺-6-苯基-5--5，6，7，8-四氢萘-2-醇的化合物。本专利技术的化合物在分析试验中用作标准并且用作治疗剂。
技术介绍
在药理学上，(-)-顺-6-苯基-5--5，6，7，8-四氢-萘-2-醇(PPTN)是一种雌激素激动剂/拮抗剂，其在美国专利5，552,412中被公开。″雌激素激动剂/拮抗剂″是影响一些而不是所有的雌激素作用的相同的受体的化合物，以及在一些情况下它能拮抗或阻滞雌激素。其也称为″有选择性的雌激素受体调节剂″(SERM)。雌激素激动剂/拮抗剂也可以被称为抗雌激素剂，尽管在一些雌激素受体中它们具有一些雌激素的活性。因此雌激素激动剂/拮抗剂不是通常被称为″纯的抗雌激素剂″。还可以作为激动剂的抗雌激素剂被称为1型抗雌激素剂。I型抗雌激素剂激活雌激素受体长时间紧紧地结合在核中，补充受损的受体(Clark，等人，steroids1973；22707；Capony等人，Mol Cell Endocrinol，1975；3233)。本专利技术的化合物是PPTN的代谢物并且被认为具有显著的药理学活性，与母体化合物PPTN所具有的活性类似或相同。附图简述附图说明图1是在口服之后小鼠中PPTN的尿代谢物的代表性的HPLC放射色谱图。纵轴的刻度是以每分钟计数(CPM)表示的放射性。横轴的刻度是以分钟表示的停留时间。。图2是在口服之后小鼠中PPTN的排泄物代谢物的代表性的HPLC放射色谱图。纵轴的刻度是以每分钟计数(CPM)表示的放射性。横轴的刻度是以分钟表示的停留时间。图3是在口服之后小鼠中PPTN的循环代谢物的代表性的HPLC放射色谱图。纵轴的刻度是以每分钟计数(CPM)表示的放射性。横轴的刻度是以分钟表示的停留时间。图4是PPTN代谢物XI的裂解过程图形和质谱数据。纵轴的刻度是相对丰度。横轴的刻度是质荷比；m/z。图5是PPTN代谢物XII的裂解过程图形和质谱数据。纵轴的刻度是相对丰度。横轴的刻度是质荷比；m/z。图6是PPTN代谢物XXI的裂解过程图形和质谱数据。纵轴的刻度是相对丰度。横轴的刻度是质荷比；m/z。图7是PPTN代谢物XIV的裂解过程图形和质谱数据。纵轴的刻度是相对丰度。横轴的刻度是质荷比；m/z。图8是PPTN代谢物VI的裂解过程图形和质谱数据。纵轴的刻度是相对丰度。横轴的刻度是质荷比；m/z。图9是PPTN代谢物II的裂解过程图形和质谱数据。纵轴的刻度是相对丰度。横轴的刻度是质荷比；m/z。图10是PPTN代谢物XVI的裂解过程图形和质谱数据。纵轴的刻度是相对丰度。横轴的刻度是质荷比；m/z。图11是PPTN代谢物X的裂解过程图形和质谱数据。纵轴的刻度是相对丰度。横轴的刻度是质荷比；m/z。图12是PPTN代谢物XVII的裂解过程图形和质谱数据。纵轴的刻度是相对丰度。横轴的刻度是质荷比；m/z。图13是PPTN代谢物IV的裂解过程图形和质谱数据。纵轴的刻度是相对丰度。横轴的刻度是质荷比；m/z。图14是PPTN代谢物XV的裂解过程图形和质谱数据。纵轴的刻度是相对丰度。横轴的刻度是质荷比；m/z。图15是PPTN代谢物V的裂解过程图形和质谱数据。纵轴的刻度是相对丰度。横轴的刻度是质荷比；m/z。图16是PPTN代谢物XIII的裂解过程图形和质谱数据。纵轴的刻度是相对丰度。横轴的刻度是质荷比；m/z。图17是PPTN代谢物IX的裂解过程图形和质谱数据。纵轴的刻度是相对丰度。横轴的刻度是质荷比；m/z。图18是PPTN代谢物VIII的裂解过程图形和质谱数据。纵轴的刻度是相对丰度。横轴的刻度是质荷比；m/z。专利技术概述本专利技术涉及作为哺乳动物雌激素激动剂/拮抗剂，PPTN的代谢物。本专利技术的第二个方面涉及包括PPTN的代谢物或其旋光或几何异构体，或其药学上可接受的盐、N-氧化物、酯、季铵盐，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。本专利技术的第三个方面涉及治疗疾病的方法，包括给药有效量的具有药理学活性的PPTN代谢物或其药学上可接受的盐、N-氧化物、酯或季铵盐。PPTN的代谢物是有效的，同时基本上降低与雌激素给药有关的副作用伴随的易感性。本专利技术的第四个方面提供消费者使用治疗疾病的药盒。该药盒包括a)哺乳动物的PPTN的代谢物；以及任选b)描述使用PPTN代谢物治疗疾病方法的说明书。说明书也可以标明该药盒是用于疾病的治疗，同时基本上降低与雌激素给药有关的副作用伴随的易感性。本专利技术的第五个方面涉及在测定PPTN代谢物或其药学上可接受的盐、N-氧化物、酯和季铵盐中用作分析标准的药盒。该药盒包括基本上纯形式的PPTN代谢物和用于装纳代谢物的容器。本专利技术的第六个方面提供哺乳动物的PPTN代谢物或其药学上可接受的盐、N-氧化物、酯和季铵盐用于生产药物的用途。专利技术详述本专利技术涉及PPTN的代谢物。该代谢物相应于由式I表示的化合物 其中R1选自 或-NH(CH2)3COR6；R5选自H、CH3、葡糖醛酸和SO3H；R2、R3、R4和R7相同或不同，选自H和OR5；以及R6选自-OH、-NHCH2COOH、葡糖醛酸和-NHCH2CH2SO3H条件是(a)如果R1是 或-NH(CH2)3COOH以及(b)R2是OH或OCH3，R3和R7是H，或者如果R1如上述(a)中所定义，以及(c)R2和R7是H，和R3是OH或OCH3，那么R4不是H。优选的式(I)化合物包括这样的化合物其中R1选自 或-NH(CH2)3COR6；R5选自H或CH3；R2、R3、R4和R7相同或不同，选自H和OR5；以及R6选自-OH或-NHCH2COOH，条件是(a)如果R1是 或-NH(CH2)3COOH以及(b)R2是OH或OCH3，和R3和R7是H，或者如果R1如上述(a)中所定义，以及(c)R2和R7是H，和R3是OH或OCH3，那么R4不是H。优选的PPTN代谢物化合物包括表I中例举的那些化合物。表I优选的PPTN代谢物 更优选的PPTN代谢物化合物包括表II中例举的那些。表II优选的PPTN代谢物 在另一方面，本专利技术涉及基本上纯的如上所述的PPTN代谢物。除非另有说明，下列定义适用这里使用的″治疗″包括预防的(例如预防性的)以及缓解的治疗，这里使用的″治疗″指的是提供预防和/或缓解治疗的作用。″患者″是指能用本专利技术化合物、组合物、方法和药盒治疗的动物包括人类。术语″患者″是指男性和女性，除非具体地标明性别。优选的患者是绝经后的女人。″与雌激素有关的副作用″包括胸部触痛、乳腺癌、发肿、头痛、血液凝结增加和女性月经流血。无反对的雌激素治疗增加了子宫内膜癌的危险。长期雌激素治疗的女性也许已有增加的危险，其不能通过并存的孕激素逆转(N.Enal.J.Med.1995；3321589)。在男性中，雌激素的副作用包括血液凝固增加、男子女性型乳房、女性化和性欲降低。术语″绝经后的女性″定义不仅包括已经过了绝经期的老年女性，而且包括已经切除子宫或由于其它的一些原因抑制雌激素生成的女性，例如那些进行长期给药皮质类固醇、患有库兴氏综合征或性腺发育不全的女性。″乳腺癌″定义为胸部导管或小叶内层上皮细胞的恶性增生。″葡糖醛酸″是转移到代谢物中或转移到母体化合物中由葡糖苷酸化的相II共轭反应形成本文档来自技高网...

【技术保护点】
对应于式１的（－）－顺－６－苯基－５－［４－（２－吡咯烷－１－基－乙氧基）－苯基］－５，６，７，８－四氢－萘－２－醇的代谢物：＊＊＊ （１）其中Ｒ↓［１］选自＊＊＊或－ＮＨ（ＣＨ↓［２］）↓［３］ＣＯＲ↓［６］；Ｒ↓［５ ］选自Ｈ或ＣＨ↓［３］；Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］和Ｒ↓［７］相同或不同，选自Ｈ和ＯＲ↓［５］；以及Ｒ↓［６］选自－ＯＨ或－ＮＨＣＨ↓［２］ＣＯＯＨ，条件是：（ａ）如果Ｒ↓［１］是＊＊＊，或－ＮＨ（ＣＨ↓［２ ］）↓［３］ＣＯＯＨ以及（ｂ）Ｒ↓［２］是ＯＨ或ＯＣＨ↓［３］，Ｒ↓［３］和Ｒ↓［７］是Ｈ，或者如果Ｒ↓［１］如上述（ａ）中所定义，以及（ｃ）Ｒ↓［２］和Ｒ↓［７］是Ｈ，Ｒ↓［３］是ＯＨ或ＯＣＨ↓［３］，那么Ｒ↓［４］不是Ｈ； 或其旋光、立体、区域或构形异构体或几何异构体或互变异构体，其药学上可接受的盐、Ｎ－氧化物、酯、季铵盐或前药。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：韦斯利W戴，金A约翰逊，钱德拉A帕拉卡什，詹姆斯F埃格勒，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]