【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】雌激素β激动剂的新用途的制作方法雌激素P激动剂的新用途
技术介绍
这个专利技术涉及雌激素P激动剂(ERp选择性配体)治疗认知疾病 或障碍的用途，包括在其他障碍中显示它们自己的那些，如精神分裂 症、多发性硬化、抑郁症、帕金森病、中风、阿耳茨海默氏病和焦虑 障碍及其症状。精神分裂症是这样的疾病，特征在于三种不同的症状群。正性症 状是由幻觉、妄想和偏执狂构成。负性症状包括回避社交、情感贫乏、 兴趣缺失和所有动机减少。神经认知缺陷(即，i人知症状)包括注意 力、事件记忆和执行功能中的严重缺陷。尽管男性和女性都同样倾于发展成精神分裂症，观察到关键的性 别差异。Kraeplin ( 1909-1915)首先观察到女性精神分裂症患者在第 一次发病的年龄要比男性患者更老，在超过50个研究中报道了这个 发现(Angermeyer MC and Kuhn L 1998五Md/TA尸5jc/to/j A^ /*o/237(6): 351-64)。就发病的年龄、症状表现和病因而言的性别差 异已经在患有精神分裂症的患者中一贯地证明(Seeman MV l982 Oiw /P砂c/w^v 27(2): 107-12; Goldstein JM 1988 ^附/P砂c/i/fl^); 145(6): 684-9; Goldstein JM和Link BG 1988 J P5jc/1/fl及.22(2): 141-55; Seeman MV和Lang M 1990 16(2): 185-94; Seeman MV1996 CVm JP砂c/n'^); 41 (5): 263-4)。精神分裂症在...
【技术保护点】
一种治疗帕金森病的方法，所述方法包括以下步骤：ａ）鉴别患有该病的患者；和 ｂ）给予该患者治疗有效量的ＥＲβ选择性配体，其中该ＥＲβ选择性配体基本上无ＥＲβ拮抗剂活性。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2004-12-17 60/637,1441.一种治疗帕金森病的方法，所述方法包括以下步骤a)鉴别患有该病的患者；和b)给予该患者治疗有效量的ERβ选择性配体，其中该ERβ选择性配体基本上无ERβ拮抗剂活性。2. —种改善帕金森病症状的方法，所述方法包括以下步骤a) 鉴别患有该病和具有其症状的患者；和b) 给予该患者治疗有效量的ER(3选择性配体，其中该ER(3选择 性配体基本上无ERp拮抗剂活性。3. 权利要求2的方法，其中所述帕金森病的症状选自平衡性差、 帕金森步态、运动徐緩、强直、震颤、语言改变、面部表达的丧失、 字体过小、吞咽困难、流涎、疼痛、痴呆或意识错乱、睡眠障碍、便 秘、皮肤问题、抑郁症、恐惧、焦虑、记忆困难及思考緩慢、性功能 障碍、排尿问题、疲劳、心痛和能量消耗。4. 一种改善认知疾病或障碍的症状的方法，所述方法包括以下 步骤a) 鉴别患有该认知疾病或障碍和具有所述症状的患者；和b) 给予该患者治疗有效量的ER(3选择性配体，其中该ERp选择 性配体基本上无ERp拮抗剂活性；和其中，该疾病或障碍选自多发性硬化、抑郁症、精神分裂症、中 风、阿耳茨海默氏病或焦虑。5. 权利要求4的方法，其中该疾病或障碍是精神分裂症。6. 权利要求5的方法，其中该精神分裂症的症状是选自正性、 负性、认知症状。7. 权利要求6的方法，其中该精神分裂症的症状是正性症状。8. 权利要求7的方法，其中该负性症状是幻觉、妄想或偏执狂。9. 权利要求6的方法，其中该精神分裂症的症状是负性症状。10. 权利要求9的方法，其中该负性症状是回避社交、情感贫乏、 兴趣缺失或动机减少。11. 权利要求6的方法，其中该精神分裂症的症状是认知症状。12. 权利要求11的方法，其中该认知症状是注意力、对象定名、 工作记忆、长期记忆储存或执行功能上的严重缺陷。13. 权利要求11的方法，其中该认知症状包括长期记忆储存或执 行功能。14. 权利要求11的方法，其中该认知症状是信息处理緩慢、神经 活动或长期抑郁症。15. 权利要求4的方法，其中该疾病或障碍是多发性硬化。16. 权利要求5的方法，其中该发性硬化的症状选自视神经炎视 力模糊、眼疼、丧失色觉、失明、复视、眼震急动眼运动、射击眼运 动下或上的视辨距不良常数、核间的眼肌麻痹、眼震、复视、运动和 声音光幻视、眼震、复视、传入性瞳孔缺陷、运动轻瘫、单肢轻瘫、 轻截瘫、轻偏瘫、quadraparesis麻痹、截瘫、偏瘫、四肢麻痹、 quadraplegia、痉挛状态、发音困难、肌内萎缩、痉挛、痛性痉挛、 张力过低、阵挛、肌阵挛、肌纤维颤搐、下肢不宁综合征、足下垂异 常功能反射(msrs，巴宾斯基征、hoffman's、查多克征)、感觉异常、 麻木、神经痛、神经病性和神经原性疼痛、I'hermitte's、本体感受功 能障碍、三叉神经痛、共济失调、意向性震颤、辨距困难、前庭共济 失调、眩晕、言语共济失调、张力障碍、轮替动作困难、尿频、膀胱 痉挛、膀胱松弛、逼尿肌-括约肌协同失调、勃起功能障碍、性快感缺 失、逆行射精、冷淡、便秘、排泄尿急、抑郁症、认知功能障碍、痴 呆、心境不稳、情绪不稳、欣快、双相性综合征、焦虑、失语症、言 语障碍症、疲劳、乌托夫症状、胃食管反流和睡眠障碍。17. 权利要求4的方法，其中该疾病或障碍是抑郁症。18. 权利要求17的方法，其中该抑郁症的症状选自情感和心境压 抑，丧失对某些或所有活动的兴趣或快乐，食欲、体重或睡眠模式的 改变，能量缺乏、疲劳、自尊低下，思考、认知或决断能力减弱，感 到绝望或无价值，心理运动激动或迟緩、自我谴责、不适当的内疚、 多次想到死亡和自杀、计划或尝试自杀。19. 权利要求4的方法，其中该疾病或障碍是阿耳茨海默氏病。20. 权利要求19的方法，其中该阿耳茨海默氏病的症状选自记 忆、注意力、判断、决策、自然环境的定向、语言、依赖速度的活动、 摘要推理、视觉空间能力、执行功能的损伤，及行为障碍、无兴趣和 被动、情感淡漠、穿衣不当、自我关心弱、精神激动、剧烈爆发、攻 击、抑郁、焦虑、幻觉、妄想、个性改变、心境变化及痴呆。21. 权利要求4的方法，其中疾病或障碍是焦虑。22. 权利要求21的方法，其中焦虑的症状选自惧怕、恐惧、震颤、 肌痛、失眠、腹部不适、头晕、易激惹、固执、重复思考、强迫行为、 心悸、胸疼、胸闷、出汗、发麻、窒息的感觉、对失控的恐惧、幻觉重现、梦魇、侵入思考、侵入回忆、回避行为、情感麻木、无法入睡、 焦虑感觉、活动过度的惊恐反应、警觉过度、愤怒爆发、昏晕、颜面 潮红和大量出汗。23. 权利要求4的方法，其中疾病或障碍是中风。24. 权利要求23的方法，其中中风的症状选自轻偏瘫、眩晕、麻 木、失语症、发音困难、言语障碍症、面部下垂、平衡或协调缺失、 行走无力、知觉改变、视觉的改变、头痛、面部疼、四肢疼、定向障 碍、意识的改变、胸疼、呼吸急促、心悸、呃逆、恶心和全身虚弱。25. 权利要求1 - 24任一项的方法，其中ER卩选择性配体具有式I:其中A是氢、羟基、卤素、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳 原子的三氟烷基、具有3-8个碳原子的环烷基、具有l-6个碳原子的 烷氧基、具有1-6个碳原子的三氟烷氧基、具有l-6个碳原子的烷硫 基、具有1-6个碳原子的亚砜基烷基、具有1-6个碳原子的砜基烷基、 具有6-10个碳原子的芳基、具有1-4个选自O、 N或S的杂原子的5 或6-元杂环、-N02、 NR5R6、 -N(R5)COR6、腳CN、 -CHFCN、 CF2CN、 具有2-7个碳原子的炔基或具有2-7个碳原子的链烯基；其中烷基或 链烯基部分任选被羟基、-CN、卤素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、 -C02R5、 -N02、 CONR5R6、叫116或乖s)COR6取代； R2 和 R^各自独立地是氢、羟基、卤素、具有1-6个碳原子的烷基、具有l-4个碳原子的烷氧基、具有2-7个碳原子的链烯基、具有 2-7个碳原子的炔基、具有1-6个碳原子的三氟烷基或具有1-6个碳原 子的三氟烷氧基；其中烷基或链烯基部分任选被羟基、-CN、卣素、 三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、 -C02R5、 -N02、 CONR5R6、 NR5R6 或N(Rs)COR6取代；R3、 R^和114各自独立地是氢、具有1-6个碳原子的烷基、具有 2-7个碳原子的链烯基、具有2-7个碳原子的炔基、鹵素、具有l-4个 碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的三氟烷基或具有1-6个碳原子 的三氟烷氧基；其中烷基或链烯基部分任选被羟基、-CN、卣素、三 氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、 -C02Rs、 -N02、 CONR5R6、 NR5R6或 N(RCOR6取代；Rs或R6各自独立地是氢、具有1-6个碳原子的烷基、具有6-10 个碳原子的芳基；X是O、 S或NR，；议7是氢、具有l-6个碳原子的烷基、具有6-10个碳原子的芳基、 國CORs、 -C02R^S02R5;或其药学上可接受的盐或前药。26.权利要求25的方法，其中ER(3选择性配体具有下式II:其中A是具有2-7个碳原子的链烯基；其中链烯基部分任选被羟基、-CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、 -C02Rs、 -NO CONR5R6、 NRsR6或N(Rs)COR6取代；R2和R各自独立地是氢、羟基、由素、具有1-6个碳原子的烷 基、具有1-4个碳原子的烷氧基、具有2_7个碳原子的链烯基、具有 2-7个碳原子的炔基、具有1-6个碳原子的三氟烷基或具有l-6个碳原子的三氟烷氧基；其中烷基、链烯基或炔基部分任选被羟基、-CN、 卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、 -C02R5、 -N02、 CONR5R6、 NRsR6或N(Rs)COR6取代；A和Rh各自独立地是氢、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-7 个碳原子的链烯基、具有2-7个碳原子的炔基、由素、具有1-4个碳 原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的三氟烷基或具有1-6个碳原子的 三氟烷氧基；其中烷基、链烯基或炔基部分任选被羟基、-CN、卤素、 三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、 -C02Rs、 -N02、 CONRsR6、 NR5R6 或N(Rs)COR6取代；Rs或&各自独立地是氢、具有1-6个碳原子的烷基、具有6-10 个碳原子的芳基；X是O、 S或NR7;R7是氢、具有l-6个碳原子的烷基、具有6-10个碳原子的芳基、 COR5、 -C02R^-S02R5;或其药学上可接受的盐或前药。27. 权利要求25或26的方法，其中X是O。28. 权利要求25-27任一项的方法，其中A是具有2-3个碳原子 的链烯基，所述链烯基任选被羟基、-CN、卣素、三氟烷基、三氟烷 氧基、-COR5、 -C02Rs、 -N02、 CONRsR6、 NR5R6或N(Rs)COR6取代。29. 权利要求1-24任一项的方法，其中ERP选择性配体是2-(3-氟-4-羟基苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并嚅唑-5-醇或其药学上可接受的盐或 前药。30. 权利要求1-24任一项的方法，其中ERJ3选择性配体具有下 式IH:<formula>formula see original document page 7</formula>III其中Rp R2、 113和R4各自独立地选自氢、羟基、具有1-6个碳原子 的烷基、具有l-6个碳原子的烷氧基或面素；R5、 R6、 R7、 R8、 Rj和R^各自独立地是氢、具有1-6个碳原子 的烷基、具有2-7个碳原子的链烯基、具有2-7个碳原子的炔基、卣 素、具有l-6个碳原子的烷氧基、-CN、 -CHO、苯基或是具有1-4个 选自O、 N或S的杂原子的5或6-元杂环；其中Rs、 R6、 R7、 R8、 R9 或R1D的烷基或链烯基部分任选被羟基、-CN、卤素、三氟烷基、三 氟烷氧基、^02或苯基取代；其中R5、 R6、 R7、 R8、 R9或R1()的苯 基部分可以任选被下列基团单-、二-或三取代具有l-6个碳原子的 烷基、具有2-7个碳原子的链烯基、卤素、羟基、具有l-6个碳原子 的烷氧基、-CN、 -N02、氨基、具有1-6个碳原子的烷基氨基、每个 烷基具有1-6个碳原子的二烷基氨基、巯基、具有1-6个碳原子的烷 硫基、具有1-6个碳原子的烷基亚磺酰基、具有1-6个碳原子的烷基 磺酰基、具有2-7个碳原子的烷氧基羰基、具有2-7个碳原子的烷基 羰基或苯甲酰基；其中Rp R2、 R3、 R4、 R7、 R8、 R9或Rw当中至少有一个是羟基， 或其药学上可接受的盐或前药。31.权利要求30的方法，其中ERP选择性配体具有下式IV:其中A和R2各自独立选自氢、羟基、具有1-6个碳原子的烷基、具 有2-7个碳原子的链烯基和具有2-7个碳原子的炔基、具有1-6个碳原子的烷氧基或卣素；Rs、 R6、 R7、 Rs或119各自独立地是氢、具有1-6个碳原子的烷 基、具有2-7个碳原子的链烯基、具有2-7个碳原子的炔基、卤素、 具有1-6个碳原子的烷氧基、-CN、 -CHO、三氟曱基、具有7-12个 碳原子的苯基烷基、苯基或是具有1-4个选自O、 N或S的杂原子的 5或6-元杂环；其中R5、 R6、 R7、 R8或R9的烷基或链烯基部分任选 被羟基、-CN、卤素、三氟烷基、三氟烷氧基、- 02或苯基取代；其 中R5、 R6、 R7、 Rs或R9的苯基部分可以任选被下列基团单-、二-或 三取代具有1-6个碳原子的烷基、具有2-7个碳原子的链烯基、卤 素、羟基、具有l-6个碳原子的烷氧基、-CN、 -N02、氨基、具有l-6 个碳原子的烷基氨基、每个烷基具有1-6个碳原子的二烷基氨基、巯 基、具有l-6个碳原子的烷硫基、具有l-6个碳原子的烷基亚磺酰基、 具有1-6个碳原子的烷基磺酰基、具有2-7个碳原子的烷氧基羰基、 具有2-7个碳原子的烷基羰基或苯甲酰基； 其中Rs或R9当中至少有一个不是氢， 或其药学上可接受的盐或前药。32.权利要求31的方法，其中ERp选择性配体具有下式V:V或其药学上可接受的盐或前药。33. 权利要求31或32的方法，其中具...
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