苯磺酰胺化合物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 分子式（Ⅰ）的苯磺酰胺化合物（Ｒ↑［１］是羟基，Ｃ↓［１－４］烷氧基，ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］（每个Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］分别是Ｈ或Ｃ↓［１－４］烷基）；Ｒ↑［２］是Ｈ，Ｃ↓［１－４］烷基；Ｒ↑［３］，Ｒ↑［４］是Ｃ↓［１－４］烷基，卤素，三氟甲基；Ｒ↑［５］是Ｈ，Ｃ↓［１－４］烷基，卤素，三氟甲基；Ｙ是顺－乙烯撑，反－乙烯撑；和符号是单键，双键）可以牢固地结合到为前列腺素Ｅ↓［２］受体亚型的ＥＰ１受体上，并且几乎不能结合到其它的受体亚型上。因此这些化合物可以作为退热药、止痛药、或预防和／或治疗尿频没有多少副作用。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及苯磺酰胺化合物，这些化合物的制备方法和以其为活性成分的前列腺素E2受体的拮抗物。已经知道前列腺素E2(简称PGE2)是花生四烯酸的一系列代谢阶段的产物。PGE2具有保护细胞的活性，收缩子宫的活性，具有感知疼痛、提高消化蠕动、唤起感知、抑制胃酸分泌、降低血压的功能和利尿的活性。最近的研究表明，PGE2的受体分成一些亚型(Subtype)，它们具有彼此不同的生理功能。现在已经知道四种受体的亚型，分别是EP1，EP2，EP3，EP4(Negishi M.et al.，J.Lipid Mediators Cell Signaling 12，379-391(1995))。因为PGE2具有许多的生理活性，所以，除了目作用外，其余不希望的作用为副作用。本专利技术研究了每一种受体亚型的功能，和仅影响特异性亚型的化合物以克服上述的问题。在这些亚型中，已经知道EP1亚型与疼痛的感应，发热和利尿有关。(Br.J.Pharmacol.1994，112，735-40；European J.Pharmacol 152(1982)273-279；GenPharmacol.Sep 1992，23(5)p805-809)。因此可以认为抗这种受体的化合物能作为止痛药，可以作退热药，可以尿频治疗剂。本专利技术人已经研究找到可以和EP1受体选择性键合的化合物，发现如后面定义的通式(I)的苯磺酰胺化合物能够选择性地、牢固地键合到EP1受体上，并且很少能键合到其它的受体亚型上，从而完成了本专利技术。关于具有与本专利技术相似结构的分子式(I)化合物，相关的文献如下。在日本专利申请公开特许平6279395(Ep公开号608847)的说明书中，揭示了磺酰胺化合物具有下式(A)的碳环结构。 (其中符号 代表(i)下式 或(ii)下式基团 R100是C4-7亚烷基或C4-7亚烯基，R200是羟基，C1-20烷氧基或NR230R240(其中R230和R240分别是氢，C1-4烷基或NR230R240是氨基酸残基)。R300是单键或C1-4亚烷基，R400是氢或C1-4烷基，每个R500和R900分别是，(i) (其中R600是氢，C1-4烷基，Cl-4烷氧基，羟基，卤素，三氟甲基或硝基，和nn是1，2，或3)，(ii) (其中R610是氢，C1-4烷基，C1-4烷氧基，羟基，卤素，三氟甲基或硝基，和mm是1，2，或3)，(iii) (其中R620是氢，C1-4烷基，C1-4烷氧基，羟基，卤素，三氟甲基或硝基，和kk是1，2，或3)，(iv)C1-7烷基或(v)氢。)，和它们的环糊精笼形物，无毒盐和以及式(B)的化合物 (其中R1是(i)COOR11或(ii)CONR13R14(其中R11是氢，C1-20烷基，R13和R14分别是氢，C1-4烷基，或NR13R14是氨基酸残基。)，和符号 是 (其中，符号 是下式基团 Ba是i)-CH2-CH2-(CH2)m-或ii)cis-CH＝CH-(CH2)m-(其中，m是1-6)，R2a是单键或C1-4亚烷基，R3a是苯，萘或被下列1到3个基团取代或未取代的C4-7环烷基，这些基团是C1-4烷基，C1-4烷氧基，羟基，氰基，卤素，三氟甲基或硝基或R2a和R3a一起形成C1-12烷基，符号 是下式基团 Xb是i)单键，ii)C1-4亚烷基或iii)C2-4亚烯基(但基团-αCH＝CH2β-和-αCH2-CH＝CH-CH2β-除外。)，R2b是氢，C1-4烷基，C1-4烷氧基，羟基，氰基，卤素，三氟甲基或硝基，分子式(Ab)C5-C6间双键的构型是顺式符号 是下式基团 LC是C1-4亚烷基，R2C是氢，C1-4烷基，C1-4烷氧基，羟基，氰基，卤素，三氟甲基或硝基。式(Ac)C5-C6间双键的构型是顺式或反式))和其环糊精笼形物和其无毒性盐作为PGE2受体的拮抗剂能够用于预防和/或治疗流产，疼痛，腹泻或睡眠障碍，或作为PGE2的促进剂预防和/或治疗便秘，溃疡，胃炎和高血压或引发分娩。另一方面，下面的两个专利申请涉及显示了不同的活性的类似结构的化合物。也就是说，在日本专利公开特许平2-180862(EP公开号312906)和日本专利公开昭和63-139161(EP公开号226346)中，公开了具有血栓烷A2的拮抗活性的与本专利技术结构相似化合物。专利技术的公开本专利技术提供了(1)下式(I)的苯磺酰胺化合物或其无毒盐或其环糊精笼形物 (其中基团 是下式 R1是羟基，C1-4烷氧基或下式NR6R7(其中R6和R7分别是氢或C1-4烷基)，R2是氢或C1-4烷基，R3和R4分别是C1-4烷基，卤素或三氟甲基，R5是氢，C1-4烷基，卤素或三氟甲基，Y是顺-乙烯撑或反-乙烯撑和符号 代表单键或双键，(2)化合物的制备方法和(3)含有作为活性成分的PGE2受体亚型EP1受体的拮抗剂。在式(I)中，R2到R7代表的C1-4烷基，意思是甲基，乙基，丙基，丁基和它们的同分异构体。在式(I)中，R1代表的C1-4烷氧基，意思是甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基和它们的同分异构体。在式(I)中，R3到R5代表的卤素，意思是氟，氯，溴，和碘。除非特殊指示，在本专利技术中，符号 表明连接的取代基在纸的前面，和符号 正象普通技术人员在文献中见到的一样，表明连接的取代基在纸的后面。除非特殊指示，本专利技术中包括的所有的同分异构体。例如，烷基包括直链或支链。由于不对称碳产生的同分异构体即分枝的烷基也包括在本专利技术中。在本专利技术的式(I)的化合物中，实施例描述了这些化合物，下面的标号从(1)到(75)的5-顺式化合物，相应的酯和/或5-反式化合物和相应的酰胺和/或5-反式化合物是优选的。作为相应的羧酸化合物的前体，它们的酯和酰胺化合物是优选的。在本专利技术的式(I)的化合物中，化合物分子式(I-1)是优选的。 其中R1a是羟基或C1-4烷氧基，和其它的符号和前面定义的一样。盐本专利技术的通式(I)化合物用已知的方法可以转化成相应的盐。无毒的和水溶性的盐是优选的。适合的盐，例如碱金属(钾，钠等)，碱土金属的盐(钙，镁等)，铵盐，药学上可以接受的有机胺盐(四甲基铵，三乙基胺，甲基胺，二甲基胺，环戊胺，苄基胺，苯乙基胺，哌啶，单乙醇胺，二乙醇胺，三(羟甲基)甲基胺，赖氨酸，精氨酸，N-甲基-D-谷氨酸等)。环糊精笼形化合物本专利技术的通式(I)化合物可以使用日本专利公开特许昭和50-3362，52-31404或61-52146说明书描述的方法，用α-，β-，或γ-环糊精或它们的混合物转化成环糊精笼形化合物。转化成环糊精笼形化合物有利于增加在水中的稳定性和溶解度，因此在药学应用上很有用。制备本专利技术化合物的过程本专利技术的通式(I)化合物可以通过下面的过程制备，在实施例中描述的方法是已知的方法。(1)在本专利技术的通式(I)化合物中，其中R1是羟基或C1-4烷氧基的化合物，即，式(Ia)化合物 (其中R1a是羟基或C1-4烷氧基，和其它的符号如前定义)可以通过下述方法制备(a)使式(II)化合物或其盐 (其中R10是C1-4烷氧基和其它符号如前定义)和式(III)化合物反应 (其中X是卤素，和其它符号如前定义)。形成酰胺键，选择性地在碱性条件或用酶进行水解或(b)式(XI) (其中所有符号如本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的苯磺酰胺化合物或其无毒盐或其环糊精笼形物＊＊＊ （Ⅰ）其中基团＊＊＊是下式＊＊＊Ｒ↑［１］是羟基，Ｃ↓［１－４］烷氧基或下式ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］其中Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］分别是氢或Ｃ↓［１－４］烷 基，Ｒ↑［２］是氢或Ｃ↓［１－４］烷基，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］分别是Ｃ↓［１－４］烷基，卤素或三氟甲基，Ｒ↑［５］是氢，Ｃ↓［１－４］烷基，卤素或三氟甲基，Ｙ是顺－乙烯撑或反－乙烯撑和符号＊＊＊代表单键或双键。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：大内田修一，长尾悠树，丸山隆幸，
申请(专利权)人：小野药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]