钠/氢交换泵抑制剂与用于治疗心血管疾病的药物的药物联合制剂制造技术

本发明专利技术公开了ＮＨＥ抑制剂的联合制剂，它可以包含一种或多种具有治疗心血管疾病的活性成分。ＮＨＥ抑制剂的心脏－保护性质与已知心血管疾病的治疗的联合，一方面改进了治疗的质量，另一方面大量的联合制剂的效果超过了单个活性成分心血管作用的简单加合。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及钠/氢交换泵抑制剂与具有心血管活性、用于治疗心血管疾病地其它物质的联合制剂。近年来，在大量前期临床研究中证实，在心脏血液供应不足的情况下，钠-氢交换泵抑制剂(NHE)是能够以很好的方式保护濒危心脏组织免于坏死的物质。在这种情况下，对心脏组织的保护作用包括由于血流灌注过少而引起的所有形式的心脏损伤，所述损伤从心率不齐开始，然后是心肌过度收缩和暂时功能丧失，直至心脏组织坏死和与其相关的永久性损伤。NHE抑制剂的作用机制是它们使增加的钠离子流入减少，钠离子流入的增加出现在由于细胞内酸化作用以及随后的NHE激活而导致的血流灌注过少的组织中。这导致组织中钠超载的延缓。由于钠和钙离子转运在心脏组织中是相互偶联的，从而还防止了危及生命的心脏细胞钙超载。此NHE抑制剂独一无二的作用机制使得它可以与用于治疗各种心血管疾病并且其心血管作用基于种种作用机制的活性化合物以有利的方式联合使用。这些NHE抑制剂联合可以包含一种或多种具有治疗血管作用的活性成分。NHE抑制剂的心脏-保护性质与已知心血管疾病的治疗的联合，一方面改进了治疗的质量，另一方面大量的联合制剂的效果超过了单个活性成分心血管作用的简单加合。在这一方面，NHE抑制剂对心脏细胞钠超载的预防特别有利于提高另一具有心血管活性的联合伙伴的治疗效果。已知并且被分类为NHE抑制剂的活性化合物有胍衍生物，优选地是酰基胍，特别如在下列出版物和专利说明书中描述的化合物EdwardJ.Cragoe,Jr.,“利尿药，化学、药理学和医学(DIURETICS,Chemistry,Pharmacology and Medicine)”,J.WILEY&Sons(1983),303-341，以及下列化合物Ⅰ．(HOE89/F288-US5292755)a)式Ⅰ的苯甲酰基胍类化合物及其可药用盐， 其中R(1)或R(2)是R(6)-S(O)n-或R(7)R(8)N-O2S-；并且在各种情况下，R(1)或R(2)中的另一个是H、F、Cl、Br、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基或苯氧基，所述苯氧基是未取代的或者被1-3个选自氟、氯、甲基和甲氧基的取代基取代；或者在各种情况下，R(1)或R(2)中的另一个是R(6)-S(O)n或R(7)R(8)N-；n是0、1或2；R(6)是(C1-C6)-烷基、(C5-C7)-环烷基、环戊基甲基、环己基甲基或苯基，所述苯基是未取代的或者被1-3个选自氟、氯、甲基和甲氧基的取代基取代；R(7)和R(8)彼此相同或不同，它们是H或(C1-C6)-烷基；或者R(7)是苯基-(CH2)m；m是1-4；或者R(7)是苯基，所述苯基是未取代的或者被1-2个选自氟、氯、甲基和甲氧基的取代基取代；或者R(7)和R(8)结合在一起为直链或支链(C4-C7)-链，其中该链还可以被O、S或NR(9)间隔；R(9)是H或甲基；或者R(7)和R(8)与和其键连的氮原子一起为二氢吲哚、四氢喹啉或四氢异喹啉；R(3)、R(4)和R(5)彼此独立地是H或(C1-C2)-烷基，或者R(3)和R(4)结合在一起为(C2-C4)-亚烷基链；或者R(4)和R(5)结合在一起为(C4-C7)-亚烷基链；(HOE92/F34-US5373924)b)式Ⅰ的苯甲酰基胍类化合物及其可药用盐， 其中R(1)是R(4)-SOm或R(5)R(6)N-SO2-；m是0、1或2；R(4)和R(5)是C1-C8-烷基、C3-C6-链烯基或-CnH2n-R(7)；n是0、1、2、3或4；R(7)是C5-C7-环烷基或苯基，所述苯基是未取代的或者被1-3个选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(8)R(9)的取代基取代；R(8)和R(9)是H或C1-C4-烷基；或者R(5)是H；R(6)是H或C1-C4-烷基，或者R(5)和R(6)结合在一起为4或5个亚甲基，其中的一个CH2可以被O、S、NH、N-CH3或N-苄基代替；R(2)是氢、F、Cl、Br、(C1-C4)-烷基、O-(CH2)mCpF2p+1或-X-R(10)；m是0或1；p是1、2或3；X是O、S或NR(11)；R(10)是H、C1-C6-烷基、C5-C7-环烷基、环己基甲基、环戊基甲基或-CnH2n-R(12)；n是0、1、2、3或4；R(12)是苯基，所述苯基是未取代的或者被1-3个选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(8)R(9)的取代基取代；R(8)和R(9)是H或C1-C4-烷基；R(11)是H或C1-C3-烷基；或者R(10)和R(11)结合在一起为4或5个亚甲基，其中的一个CH2可以被O、S、NH、N-CH3或N-苄基代替；R(3)如R(1)所定义，或是C1-C6-烷基、硝基、氰基、三氟甲基、F、Cl、Br、I或-X-R(10)；X是O、S或NR(11)；R(10)是H、C1-C6-烷基、C5-C7-环烷基、环己基甲基、环戊基甲基或-CnH2n-R(12)；n是0、1、2、3或4；R(12)是苯基，所述苯基是未取代的或者被1-3个选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(8)R(9)的取代基取代；R(8)和R(9)是H或C1-C4-烷基；R(11)是C1-C3-烷基；或者R(10)和R(11)结合在一起为4或5个亚甲基，其中的一个CH2可以被O、S、NH、N-CH3或N-苄基代替；(HOE92/F035EP-A556673)c)式Ⅰ的邻位取代的苯甲酰基胍类化合物及其可药用盐， 其中R(1)是F、Cl、Br、I、C1-C6-烷基或-X-R(6)；X是O、S、NR(7)或Y-ZO；Y是O或NR(7)；Z是C或SO；R(6)是H、C1-C6-烷基、C5-C7-环烷基、环己基甲基、环戊基甲基、-(CH2)mCpF2p+1或-CnH2n-R(8)；m是0或1；p是1-3；n是0-4；R(8)是苯基，所述苯基是未取代的或者被1-3个选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(9)R(10)的取代基取代；R(9)和R(10)是H或C1-C4-烷基；R(7)是H或C1-C3-烷基；或者R(6)和R(7)结合在一起为4或5个亚甲基，其中的一个CH2可以被O、S、NH、N-CH3或N-苄基代替；R(3)是氢或-X-R(6)；X是O、S、NR(7)或Y-ZO；R(7)是H或C1-C3-烷基；Y是O或NR(7)；其中Y与式Ⅰ中的苯基键连，Z是C或SO；R(6)是H、C1-C6-烷基、C5-C7-环烷基、环己基甲基、环戊基甲基、-(CH2)mCpF2p+1或-CnH2n-R(8)；m是0或1；p是1-3；n是0-4；R(8)是苯基，所述苯基是未取代的或者被1-3个选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(9)R(10)的取代基取代；R(9)和R(10)是H或C1-C4-烷基；或者R(6)和R(7)结合在一起为4或5个亚甲基，其中的一个CH2可以被O、S、NH、N-CH3或N-苄基代替；R(2)和R(4)彼此相同或不同，它们是R(11)-SOq-或R(12)R(13)N-SO2-；q是0-2；R(11)是C1-C4-烷基，所述烷基是未取代的或者带有苯基取代基，其中的苯基是未取代的或者被1-3个选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物联合制剂，它包含Ｎａ↑［＋］／Ｈ↑［＋］交换泵抑制剂和具有心血管活性的物质。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：W朔茨，U阿勒布斯，
申请(专利权)人：阿文蒂斯药物德国有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]