丁二烯衍生物及其制备方法技术

＊＊＊ （１－ａ） 一种新的式（１－ａ）丁二烯衍生物，其中Ａ环是取代或未取代的杂环基或苯环，其取代基选自低级烷基、烷氧基、硝基、羟基、取代或未取代的氨基和卤原子；Ｂ环是取代的或未取代的杂环基或苯环，其取代基选自低级烷氧基、低级亚烷基二氧基和二低级烷基氨基；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］相同或不同，各自是氢原子或低级烷基；－ＣＯＲ↑［３２］和－ＣＯＲ↑［４２］中的一个是羧基，另一个是被酯化或未酯化的羧基，或其相应酰胺或吡咯烷衍生物，或者它们的可药用盐。所述化合物显示出极佳的ＰＡＩ抑制活性，可用于预防或治疗各种血栓，如心肌梗塞、房纤维化的房内血栓、动脉硬化、心绞痛、中风、肺梗塞形成、深部静脉血栓（ＤＶＴ）、弥漫性血管内凝血症（ＤＩＣ）、糖尿病综合症、经皮穿刺冠脉腔内成形术（ＰＴＣＡ）后再狭窄等。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的丁二烯衍生物和新的吡咯烷衍生物，二者在机体内都具有优异的活性，用于抑制1型纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)的产生或抑制其活性，并可用作抗血栓剂。本专利技术还涉及这些化合物的制备方法。
技术介绍
血栓是指机体的心脏和血管中的血液凝固症状，血管由于血栓而变得狭窄或闭合，由此在这样的血管占主导地组织中导致产生循环障碍，并引发这些组织的坏死和水肿。结果，引起各种动脉和血栓疾病如心肌梗塞、房纤维化的房内血栓、动脉硬化、心绞痛、中风、肺梗塞形成、深部静脉血栓(DVT)、弥漫性血管内凝血症(DIC)、糖尿病综合症、经皮穿刺冠脉腔内成形术(PTCA)后再狭窄等。据认为有多种因素参与血栓形成，例如血管壁条件的变化、血流速度的变化和血浆成分的变化。血栓的成分是例如血小板、红细胞、白细胞、血纤蛋白等。在许多情况下，为溶解机体中形成的微小血栓，机体中的血纤蛋白溶解作用(溶解血纤蛋白的系统)被继发性激活。例如，通过对其活性位点具有特异性的血纤蛋白溶酶原激活物(PA组织血纤蛋白溶酶原激活物(t-PA)、尿激酶血纤蛋白溶酶原激活物(u-PA)等)使失活的前体血纤蛋白溶酶原转化为活性的血纤蛋白溶酶(一种主要存在于血浆中的蛋白酶)，激活的血纤蛋白溶酶可破坏血纤蛋白的多肽链中赖氨酸键，由此溶解血栓。另一方面，PA活性受其特异性抑制剂，即1型血纤蛋白溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)的控制。因此，血纤蛋白溶解系统的活性取决于PA和PAI-1两者量的平衡，两者均由血管内皮细胞分泌，细胞中PAI-1产生的增加或降低或者PAI-1分子本身活性的变化都会立即影响血液中的血纤蛋白溶解系统。换句话说，通过直接作用于血管上皮细胞并抑制PAI-1活性或其产生，以及通过提高PA活性，就能预防或治疗以上述疾病为代表的各种血栓疾病。在上述情况下，广泛使用的是酶的制剂，例如用组织血纤维蛋白溶酶原激活剂、尿激酶、链激酶来溶解和防止血栓。但这些药物存在着缺点，如在血液中它们迅速失活，结果在很短的时间内就丧失了其药理活性，或者它们仅能通过非胃肠道给药，而不能口服。另一方面，EP-A-563798公开了抗血栓剂3--4(E)-3,4,5-三甲氧基亚苄基]-2,5-吡咯烷二酮和(E)-2--3-羧基-4-苯基-3-丁烯酸甲酯，但这些化合物也具有一些缺点，如生物利用度较低，作为药物的安全性不够和稳定性差，例如(1)水溶性低，(2)易于在肝脏代谢，(3)对肝脏和染色体有毒性等。此外，Nouveau Journal De Chimie vol.1,No.5,p413-418(1977)公开了作为电解还原产物的亚苄基琥珀酸，但至今为止从未公开其药理活性。专利技术描述本专利技术的目的是提供新的丁二烯衍生物和新的吡咯烷衍生物，它们不具有上述常用抗血栓剂的缺点，可口服或经非胃肠给药，表现出极佳的抗血栓活性。本专利技术的另一个目的是提供这些化合物的制备方法。本专利技术者进行了广泛地研究，找到了一种新的丁二烯衍生物和新的吡咯烷衍生物，该物质由于能抑制PAI-1的产生而具有极好的抗血栓活性，由此最终完成了本专利技术。也就是说，本专利技术涉及式(1-a)的丁二烯衍生物或其可药用盐 其中A环是取代或未取代的杂环基或苯环，其取代基选自低级烷基、烷氧基、硝基、羟基、取代或未取代的氨基和卤原子，B环是取代的或未取代的杂环基或苯环，其取代基选自低级烷氧基、低级亚烷基二氧基和二低级烷基氨基，R1和R2相同或不同，各自是氢原子或低级烷基，-COR32和-COR42中的一个是羧基，另一个是酯化或未酯化的羧基，条件是A和B环两者不同时是未取代的苯环，并当A环是三低级烷氧基苯环时，B环是取代的或未取代杂环基，或者R1和R2中至少一个是低级烷基。本专利技术还提供式(1-b)的酰氨基丁二烯衍生物或其可药用盐 其中A环是取代或未取代的杂环基或苯环，其取代基选自低级烷基、烷氧基、硝基、羟基、取代或未取代的氨基和卤原子，B环是取代的或未取代的杂环基或苯环，其取代基选自低级烷氧基、低级亚烷基二氧基和二低级烷基氨基，R1和R2相同或不同，各自是氢原子或低级烷基，-COR33和-COR43中的一个是酰胺化的羧基，另一个是酯化或未酯化的羧基或是酰胺化的羧基，条件是A和B环两者不同时是未取代的苯环，并当A环是三低级烷氧基苯环时，B环是取代的或未取代杂环基，或者R1和R2中至少一个是低级烷基。本专利技术还提供式(2)的吡咯烷衍生物或其可药用盐 其中A环是取代或未取代的杂环基或苯环，其取代基选自低级烷基、烷氧基、硝基、羟基、取代或未取代的氨基和卤原子，B环是取代的或未取代的杂环基或笨环，其取代基选自低级烷氧基、低级亚烷基二氧基和二低级烷基氨基，R1和R2相同或不同，各自是氢原子或低级烷基，R5是氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的氨基或者取代或未取代的含氮杂环基，条件是A和B环两者不同时是未取代的苯环，当A环是三低级烷氧基苯环时，B环是取代的或未取代杂环基，或者R1和R2中至少一个是低级烷基。丁二烯衍生物(1-a)、酰氨基丁二烯衍生物(1-b)和吡咯烷衍生物(2)中作为A环和B环的杂环基包括5或6元含氮杂单环基，如吡啶环、嘧啶环等。此外，所述杂环基可没有或带有取代基，如氧、羟基、低级烷氧基、卤原子等。作为A环的苯环的取代基中，低级烷基是甲基、乙基、丙基、丁基等，烷氧基是低级烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丁氧基等)，低级亚烷基二氧基(如亚甲二氧基)，环烷氧基(如环丙氧基、环戊氧基、环己氧基等)，但甲氧基和环戊氧基是优选的。取代或未取代的氨基包括二低级烷基氨基，如二甲氨基、二乙氨基等，卤原子是氟、氯、溴、碘等，但氯是优选的。作为B环的苯环上的低级戊氧基是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等，但甲氧基是优选的。作为B环的苯环上的低级亚烷基二氧基是亚甲二氧基、亚乙基二氧基等，二低级烷基氨基是二甲氨基、二乙氨基等。作为R1或R2的低级烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等，但甲基是优选的。当基团-COR32、-COR42、-COR33或-COR43是酯化的羧基时，所述的酯残基包括例如低级烷基(如甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基等)、低级烷氧基-取代的低级烷基(如甲氧基甲基、2-甲氧基乙基等)，但甲基、异丙基和2-甲氧基乙基是优选的，甲基是最优选的。当基团-COR33或-COR43是酰胺化的羧基时，这类基团包括例如氨基甲酰基，它们可任意地被一个或两个选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的氨基和取代基或未取代的含氮杂环基的基团所取代，或者是式 的基团，其中(a)环是取代或未取代的5或6元含氮杂单环。作为-COR33、-COR43和R5的取代或未取代的烷基包括，如低级烷基(如甲基、乙基、异丙基、丁基等)、吡啶基或1-氧代吡啶基-低级烷基(如吡啶甲基、吡啶乙基、1-氧代吡啶甲基等)、哌嗪基-低级烷基(如哌嗪基甲基等)、哌啶基-低级烷基(如哌啶基甲基等)、羟基-低级烷基(如羟乙基等)、二低级烷基氨基-低级烷基(如二甲氨基乙基、二乙氨基甲基、二乙氨基乙基等)等；取代或未取代的苯基包括例如苯基、二低级烷基氨基苯基(如二甲氨基苯基等)、吗啉代苯基、低级烷基哌嗪基羰基苯基(如甲基哌嗪基羰基苯基等)等。取代或未取代的氨基包括例如氨基、二低级烷基氨基(如本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（１－ａ）的丁二烯衍生物或其可药用盐：＊＊＊ （１－ａ）其中Ａ环是取代或未取代的杂环基或苯环，其取代基选自低级烷基、烷氧基、硝基、羟基、取代或未取代的氨基和卤原子，Ｂ环是取代的或未取代的杂环基或苯环，其取代基选自低级烷氧基、低 级亚烷基二氧基和二低级烷基氨基，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］相同或不同，各自是氢原子或低级烷基，－ＣＯＲ↑［３２］和－ＣＯＲ↑［４２］中的一个是羧基，另一个是酯化或未酯化的羧基，条件是Ａ和Ｂ环两者不同时是未取代的苯环，并当Ａ环是三低级烷氧 基苯环时，Ｂ环是取代的或未取代杂环基，或者Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］中至少一个是低级烷基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：大水博，大谷章雄，大菊钢，斋洋之，村上润，
申请(专利权)人：田边制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]