具有AⅡ拮抗活性的N-3取代嘧啶-4-酮制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）并具有ＡⅡ拮抗活性的Ｎ－３取代嘧啶－４－酮，其中基团的定义见下列说明书中公开。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有AⅡ拮抗活性的N-3取代嘧啶-4-酮。近来已有证明，在控制高血压方面，借助于受体水平上血管紧张肽(AⅡ)拮抗机制的血管紧张肽原酶-血管紧张肽系统(RAS)的调节对于血管紧张肽原酶抑制剂或ACE抑制剂是一种有价值的选择。在先前专利申请PCT WO 93/03018中，公开了对AⅡ受体具有拮抗性质的嘧啶酮衍生物，该衍生物特别地在嘧啶酮环的3-位氮原子上带有苄基，噻吩亚甲基或呋喃亚甲基，它们可被羧基或酯基基团所取代。本专利技术涉及具有AⅡ-拮抗特性的嘧啶酮结构的新衍生物，与上述结构的化合物相比，其特点在于有与嘧啶酮环3-位相连的不同的杂环存在和/或有与杂环本身相连的不同取代基存在。本专利技术化合物具有下列通式Ⅰ 其中R代表直链，支链或环状的具有1-5个碳原子的低级烷基，其可任意地被OR4基团取代，其中的R4代表氢或C1-C4烷基；或具有1-5个碳原子的低级链烯基，R1和R3各自独立为氢或C1-C4烷基，R2代表CN基团；CH2OR5基团，其中的R5为氢或C1-C4烷基；COR6基团，其中的R6为C1-C4烷基或NR7R8基团，其中的R7和R8可以相同也可以不同且为氢或C1-C4烷基，苯基或苄基，n为1或2，A,A1,A2各自独立为N,O,S原子，或(CH)m，其中的m=1,2，条件是至少一个为杂原子，他们与两个碳原子一起形成5-或6-元杂环。Z代表COOR9基团，其中的R9为氢或C1-C4烷基；NHSO2CF3基团；CN基团；NO2基团；SO2NHR10基团，其中R10为氢，COR11，其中的R11为任意取代的苯基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，或CONHR12，其中R12为直链或支链C1-C4烷基；任意地被选自下列基团所保护的四唑-5-基三苯甲基，叔丁基，C1-C4烷氧甲基，4-甲氧苄基，2,4,6-三甲基苄基，四氢吡喃基或2-三甲基甲硅烷基乙基。在化合物Ⅰ中，优选R为代表直链，支链或环状的具有1-5个碳原子的低级烷基，其可任意地被OR4烷基团取代，其中的R4代表氢或C1-C4烷基，且更优选，R为具有1-5个碳原子的低级烷基，R2优选代表CN基团；或COR6基团，其中的R6为C1-C4烷基或NR7R8基团，其中的R7和R8可以相同也可以不同，且为氢或C1-C4烷基，并且更优选为CN基团或NR7R8基团，其中的R7和R8可以相同也可以不同，且为氢或C1-C4烷基，n优选为整数1，A,A1,A2优选是选自可与它们相连的碳原子形成下列杂环的原子呋喃，噻吩，噻唑，异噻唑，噁唑，异噁唑，吡啶，嘧啶，吡嗪，哒嗪，Z优选代表COOR9基团，其中的R9为氢或C1-C4烷基；NHSO2CF3基团；任意地被选自下列基团所保护的四唑-5-基基团三苯甲基，叔丁基，C1-C4烷氧甲基，4-甲氧苄基，2,4,6-三甲基苄基，四氢吡喃基或2-三甲基甲硅烷基乙基，且更优选为四唑-5-基基团。本化合物可与各种无机和有机酸和碱形成药用盐，这些盐亦是本专利技术的目标。所述的盐包括铵盐，与碱金属如钠和钾形成的盐，与碱土金属如钙和镁形成的盐，与有机碱形成的盐，如二环己基胺，N-甲基-D-葡糖胺，与氨基酸如精氨酸，赖氨酸形成的盐等。此新化合物可以按照各种方法来制备。第一种方法包括使式Ⅱ化合物， 其中R和R1的定义同式Ⅰ，W代表CN基团；C1-C4烷氧羰基，硝基，适当被保护的SO2NH2基团，被合适的选自下列基团所保护的四唑-5-基三苯甲基，叔丁基，C1-C4烷氧甲基，4-甲氧苄基，2,4,6-三甲基苄基，四氢吡喃基或2-三甲基甲硅烷基乙基，与式化合物Ⅲ进行反应， 其中R3,A,A1,A2和n的定义同式Ⅰ，X为卤素，如氯，溴，碘或甲磺酸酯(盐)或甲苯磺酸酯(盐)，R2的定义同式Ⅰ，需要考虑采用适当的保护，同样是为了在所采用的反应条件下，其不参与反应，得到式Ⅰ化合物，其中Z的定义同W，随后，如有所需，将W残基转化为Z残基，其中Z可为羧基基团，NHSO2CF3基团，四唑-5-基基团或SO2NHR10基团，其中R10的定义同式Ⅰ。正如A.Salimeni等人在药物化学杂志1995,38,4806-4820或E.Nicoli等人在药物化学杂志1994,37,2371-2386中描述的实施例一样，通过采用合适的1,3-二羰基衍生物对合适的脒进行环化反应，可以制得式Ⅱ化合物。按照文献中已知的方法，例如按照M.Janda等人在Coll.Czech.Chem.Comm.,1974,39,959中所述的方法，从简单的前体，可以将化合物Ⅲ制备成他们的转化形式。采用酸或碱水解，可以将式Ⅰ化合物(其中的Z为烷氧羰基)转形为相应的羧酸。采用文献中所描述的方法，如“有机合成中的保护基团”，T.W.Green,P.G.M.Wuts,J.Wiley & Sons,1991或A.Salimbeni等人在药物化学杂志1995,38,4806-20中所述的一种方法，可将式Ⅰ化合物(其中Z为CN，或取代的5-四唑基团)转化为相应的化合物(其中Z为5-四唑基团)。采用文献中已知方法，可以从式Ⅰ化合物(其中Z为硝基或合适的保护SO2NH2基团)制备式Ⅰ化合物(其中Z分别为NHSO2CF3基团或SO2NHR10基团)。据文献广泛报道，二齿系统(如式Ⅱ化合物)的烷基化通常导致生成N和O烷基化区域异构体的混合物。由于有机金属化合物(如丁基锂)以及非质子性溶剂(如THF或DME)的使用，特别是在溶剂沸点温度下的使用，最大限度地降低了O烷基化区域异构体的形成，从而简化了操作步骤并显著提高了产率。第二种方法包括将按照意大利专利申请MI 95 001485所报道的方法制备的式Ⅳ化 其中R,R1,R2,R3,A,A1,A2和n的定义同式Ⅰ，Q为卤素，如氯，溴或碘，OSO2CF3基团或BR13R14基团，其中R13和R14可独立地为羟基，烷氧基或它们连在一起形成具下式的环状结构 其中D为苯基或(CH2)P,P=2-4,与式Ⅴ化合物 其中E为CN基团，C1-C4烷氧羰基基团，被式Ⅰ中的一个基团保护的四唑-5-基，SO2-NH-叔丁基基团，T可为溴，氯，碘，OSO2CF3或M(L)q基团，其中M为金属，如Zn,Mg,Sn,Cu,L为卤素，如氯或溴，或C1-C4烷基且q为1或3，进行二芳基偶连反应，得到式Ⅰ化合物，其中Z同E，并且如有所需，随后将E残基转化为Z残基，其中的Z为羧基，四唑-5-基或SO2NHR10基团，其中R10的定义同式Ⅰ。正如在第一个制备式Ⅰ化合物的方法中所报道的(其中的Z为烷氧羰基，CN，取代四唑-5-基或SO2-NH-叔丁基基团)，其可以转化成下述式Ⅰ化合物，其中的Z为羧基，四唑-5-基或SO2NHR10基团。偶连反应可以按照许多文献中所报道的方法进行。另外，也可从Ⅵ化合物获得式Ⅰ化合物， 其中R,R1,R3,A,A1,A2,Z和n的定义同式Ⅰ，Y为卤素，如溴，氯，碘，羧基或C1-C4烷氧甲基，制备方法如PCT WO 93/03018中所述，或如A.Salimbeni等人在药物化学杂志1995,38,4806-20中所述。将式Ⅵ化合物转化为式Ⅰ化合物所用的步骤在文献中有报道，并且有关其它本专利技术允许的功能基团 与PCT WO 93/03018中所描述的本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ化合物及其药用盐，＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ代表直链，支链或环状的具有１－５个碳原子的低级烷基，其可任意地被ＯＲ↓［４］基团取代，其中的Ｒ↓［４］代表氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；或具有１－５个碳原子的低级链烯基，Ｒ↓［１ ］和Ｒ↓［３］各自独立为氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，Ｒ↓［２］代表ＣＮ基团；ＣＨ↓［２］ＯＲ↓［５］基团，其中的Ｒ↓［５］为氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；ＣＯＲ↓［６］基团，其中的Ｒ↓［６］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基或ＮＲ↓［７ ］Ｒ↓［８］基团，其中的Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］可以相同也可以不同且为氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，苯基或苄基，ｎ为１或２，Ａ，Ａ↓［１］，Ａ↓［２］各自独立为Ｎ，Ｏ，Ｓ原子，或（ＣＨ）↓［ｍ］，其中的ｍ＝１，２，条件是至少一个为杂 原子，他们与两个碳原子一起形成５－或６－元杂环。Ｚ代表ＣＯＯＲ↓［９］基团，其中的Ｒ↓［９］为氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；ＮＨＳＯ↓［２］ＣＦ↓［３］基团；ＣＮ基团；ＮＯ↓［２］基团；ＳＯ↓［２］ＮＨＲ↓［１０］基团，其中Ｒ↓［１０ ］为氢，ＣＯＲ↓［１１］，其中的Ｒ↓［１１］为任意取代的苯基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基，或ＣＯＮＨＲ↓［１２］，其中Ｒ↓［１２］为直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；任意地被选自下列基团所保护的四唑－５－基：三苯甲基，叔丁基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧甲基，４－甲氧苄基，２，４，６－三甲基苄基，四氢吡喃基或２－三甲基甲硅烷基乙基。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：A萨里姆贝尼，D泊玛，R卡尼沃提，
申请(专利权)人：意大利卢索法玛科研究所股份公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]