具有抗癌活性的取代的吲唑制造技术

本发明专利技术公开了取代的吲唑、包含其的组合物、其制备方法和应用。本发明专利技术特别涉及具有激酶抑制活性和治疗活性、特别是在肿瘤学中具有治疗活性的新的取代的吲唑。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新化合物，特别是新的取代的吲唑、包含其的组合物、以及其作为药品的应用。更具体地讲，本专利技术涉及通过调节蛋白活性，特别是激酶活性而表现出抗癌活性的新的特定的吲唑化合物。迄今为止，用于化疗的大多数商品化化合物都具有相当大的副作用和患者耐受性问题。只要所用的药品可选择性地作用于癌细胞而不作用于健康细胞，就可以限制这些作用。因此，对化疗的不利作用进行限制的一种解决方法是使用作用于主要出现在癌细胞中而很少出现在或根本不出现在正常细胞中的代谢途径或组成这些代谢途径的元素的药品。蛋白激酶是一族可以催化特定蛋白质残基如酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基的羟基的磷酸化作用的酶。该类磷酸化作用可以广泛改变蛋白的功能；因此，蛋白激酶在大量细胞过程的调节中起着重要的作用，所说的细胞过程特别包括代谢、细胞增殖、细胞分化、细胞移行或细胞存活。在其中涉及蛋白激酶活性的各种细胞功能中，某些过程是治疗与癌症相关的疾病以及其它一些疾病的有吸引力的靶点。因此，本专利技术的一个目的是提供作用于激酶的具有抗癌活性的化合物。在寻求对其活性进行调节的激酶中，优选FAK(粘着斑激酶)。FAK是一种在由整联蛋白——一种杂二聚体细胞粘着受体——发送的信号转导中起重要作用的细胞质酪氨酸激酶。FAK和整联蛋白共同位于被称为细胞粘着斑的膜周围结构中。已经表明，在许多细胞类型中，FAK的活化、以及其在酪氨酸残基上的磷酸化作用，特别是其在酪氨酸397上的自磷酸化依赖于整联蛋白与其细胞外配体的结合，因此在细胞粘着期间被诱导。FAK在酪氨酸397上的自磷酸化代表了经由其SH2结构域用于另一种酪氨酸激酶——Src的结合部位。然后，Src可以在酪氨酸925上磷酸化FAK，从而补充Grb2连接蛋白并在某些细胞中诱导在细胞增殖的控制中所涉及的ras和MAP激酶途径的活化。FAK的活化还可以诱导jun NH2-末端激酶(JNK)信号途径，从而使细胞的增殖从细胞周期的G1相开始进行。磷脂酰肌醇-3-OH激酶(PI3-激酶)也在酪氨酸397上与FAK结合，这种相互作用对于PI3-激酶的活化而言可能是必需的。FAK/Src复合体磷酸化各种底物，如成纤维细胞中的桩蛋白和p130CAS。许多研究的结果支持FAK抑制剂可用于治疗癌症的假说。研究已经表明FAK在体外细胞增殖和/或存活中起着重要作用。例如，在CHO细胞中，一些作者已经证明p125FAK的过量表达加速了从G1到S的转变，表明p125FAK促进了细胞增殖。其它作者已经证实用FAK反义寡核苷酸进行处理的肿瘤细胞丧失了其粘附性并进入编程性细胞死亡(Xu等人，Cell GrowthDiffer.4413-418.1996)。已经证明FAK在体外促进了细胞移行。因此，FAK表达不足的成纤维细胞(敲除了FAK的小鼠)表现出圆形的形态学和对趋化信号进行响应的细胞的移行不足，并且这些缺陷可以通过FAK的重新表达被消除。FAKC-末端结构域(FRNK)的过量表达在体外试验中阻滞了粘着细胞的蔓延并降低了细胞移行。FAK在CHO或COS细胞中或在人星形细胞中的过量表达促进了细胞的迁移。在体外试验中，在许多细胞类型中，在促进细胞增殖和移行中涉及FAK，这表明了FAK在瘤形成过程中可能起作用。最近的研究已经有效证明在人星形细胞中诱导了FAK表达后肿瘤细胞的体内增殖增加。此外，人活组织检查的免疫组织化学研究已经证明FAK在前列腺癌、乳癌、甲状腺癌、结肠癌、黑素瘤、脑癌和肺癌中过量表达，FAK的表达水平与表现出最具侵略性的表型的肿瘤直接相关。吲唑类在市场上不是十分常见的药品。在5位上被取代的吲唑类物质中所包括的物质基本上是磺酸，其被广泛用于光敏领域，主要被用于照相领域。此外，JP 62025747描述了一种磺酰胺，它要求保护一种作为胶片防腐剂和阴影形成抑制剂的N-(1H-吲唑-5-基)-甲磺酰胺。在其中既没有描述也没有考虑过治疗应用。下面的文件提出了在5位上被取代的吲唑的治疗应用。专利申请WO 99/64004公开了一些喹唑啉衍生物，其中一些包含N-(1H-吲唑-5-基)磺酰氨基取代基。据称这些化合物可用于抑制cGMP磷酸二酯酶和用于治疗心血管疾病。没有考虑这些化合物在肿瘤学中的应用。US 5,880,151要求保护用于治疗动脉粥样硬化的五氟苯基磺酰胺衍生物。这篇专利给出了被五氟苯基磺酰胺基团在5位上取代的吲唑的实例。在申请WO 98/05315中要求了用作抗增殖剂以及用于治疗炎性疾病、心肌梗塞、肾小球性肾炎、移植排斥和感染性疾病如HIV感染和疟疾的相同系列的化合物。具体地讲，在第37页中对其制备进行了描述的化合物15是出现在该专利申请中的唯一的吲唑。没有提及这些化合物作为激酶抑制剂的应用。相反，这些化合物被用于抑制微管蛋白聚合，其是与抑制细胞增殖不同的机理的结果。专利申请WO 00/73264要求保护细胞增殖抑制剂，特别是微管蛋白聚合抑制剂。该专利申请给出了包括单一一种吲唑(第42页，实施例34N-(1H-吲唑-5-基)-3，4，5-三甲氧基苯磺酰胺)在内的许多化合物的制备。以100μM的浓度用NCI-H460细胞(18.5％生长抑制)和HCT-15细胞(47.6％生长抑制)对该化合物进行了试验(第20页)。与其它试验化合物所得结果相比，该化合物的活性十分普通。此外，应当注意的是，其既没有描述也没有提出这些化合物作为激酶抑制剂的应用，申请人将重点放在3，4，5-三甲氧基苯磺酰胺基团上，提出可以向其上添加大量取代基，包括吲唑。专利申请WO 01/53268要求保护作为CDK激酶抑制剂和用于抑制细胞增殖的3，5-二取代的吲唑。其在5位上的取代基总是烃链或环状、芳族或杂芳族基团。专利申请WO 02/10137要求保护在3位和5位上被许多不同基团所取代的吲唑。在所描述的438个吲唑的实施例中，仅实施例42是在5位上被苯基磺酰基氨基取代的吲唑。其中所述的化合物是用于抑制JNK蛋白的。在2002年10月24日公开的专利申请WO 02/083648要求保护可以抑制JNK蛋白的吲唑。在该申请中，仅有化合物I-18至I-20和I-64至I-71是在3位上被芳基取代的5-磺酰基氨基吲唑。在2003年1月16日公开的专利申请WO 03/004488公开了用作酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂的2-(3-苯并咪唑基)吲唑。这些化合物在吲唑和/或咪唑的4至7位上被无差别地取代。实施例843至854是在3位上被苯并咪唑-2-基取代基取代和在5位上被(烷基/芳基)磺酰氨基取代基取代的吲唑。所有这些苯并咪唑都在6位上被N，N-二烷基氨基取代基所取代。没有给出对FAK的试验。没有讨论这些化合物的活性和它们结构之间的关系。现在，已经令人吃惊地发现，在5位上被一系列如下所定义的取代基Z-X-所取代且在3位上任选地被取代的吲唑表现出相当高的激酶抑制活性，特别是对抗FAK的活性。本专利技术的贡献还在于发现了，即使当该吲唑在任何其它位置，特别是3位上没有被取代时，在5位用适宜基团进行取代的吲唑也可以很好的抑制FAK激酶。本专利技术的贡献还在于发现了，该吲唑环在除5位之外的位置上的取代导致了对抗这里所试验的激酶的活性的全面降低。因此，当在该吲唑环的1、4、6或7位的一个位置上具有一系列取代本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物：＊＊＊式（Ⅰ）其中：ｈ）Ｒ１选自Ｈ、卤素、烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、取代的烷基、取代的链烯基、取代的链炔基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的环烷基、取代的杂环基、ＣＮ、 Ｏ（Ｒ２）、ＯＣ（Ｏ）（Ｒ２）、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、ＯＳ（Ｏ↓［２］）（Ｒ２）、Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、Ｎ＝Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ↓［２］）（Ｒ３）、Ｃ（Ｏ）（Ｒ２）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ２）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、Ｃ（＝Ｎ（Ｒ３））（Ｒ２）、Ｃ（＝Ｎ（ＯＲ３））（Ｒ２）、Ｓ（Ｒ２）、Ｓ（Ｏ）（Ｒ２）、Ｓ（Ｏ↓［２］）（Ｒ２）、Ｓ（Ｏ↓［２］）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３），其中Ｒ２、Ｒ３和Ｒ４彼此独立地选自Ｈ、烷基、芳基、环烷基、杂环基、取代的烷基、取代的芳基、取代的环烷基、取代的杂环基、链烯基、取代的链烯基；ｉ）Ｘ选自Ｓ（Ｏ↓［２］）－ＮＨ；Ｓ（Ｏ↓［２］）－ Ｏ；ＮＨ－Ｓ（Ｏ↓［２］）；Ｏ－Ｓ（Ｏ↓［２］）；ｊ）Ｚ选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、取代的烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的环烷基、取代的杂环基；条件是式（Ⅰ）的化合物不是下面化合物中的一种：＊＊＊　 　其中烷基是正丙基，并且其中Ｒａ和Ｒｂ彼此独立地选自ＮＨ↓［２］、ＮＯ↓［２］和Ｃｌ，或Ｒａ和Ｒｂ形成环－ＮＨ－ＣＨ＝Ｎ－；＊＊＊。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：D达穆尔，JC卡里，P内梅切克，C泰里耶，F纳尔迪，B菲洛什，MP谢里耶，D贝扎尔，
申请(专利权)人：安万特医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]