具有下式结构的化合物， ＊＊＊ 包含所有异构体和其药学上可接受的盐，酯和其溶剂化物。 其中Ｙ和Ｚ之一是Ｎ而另一个是Ｎ、ＣＨ或Ｃ－烷基； Ｘ是－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ↓［２］－、－ＮＲ↑［６］－、－ＣＯ、－ＣＨ↓［２］－、－ＣＳ－、－Ｃ（ＯＲ↑［５］）↓［２］－、－Ｃ（ＳＲ↑［５］）↓［２］－、ＣＯＮＲ↑［２０］－、Ｃ（烷基）↓［２］－、Ｃ（Ｈ）（烷基）－、－ＮＲ↑［２０］－ＳＯ↓［２］－、－ＳＯ↓［２］－ＮＲ↑［２０］－、－ＮＲ↑［２０］ＣＯ－、－Ｏ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－Ｏ－、 ＊＊＊，ＣＨ＝ＣＨ－，－Ｃ≡Ｃ－，－ＮＨ－＊－ＮＨ－， ＊＊＊ Ｒ是 ＊＊＊ Ｒ↑［７］－Ｃ≡Ｃ－Ｃ＊－，Ｒ↑［７］－ＣＨ↓［２］－Ｃ≡Ｃ－，（Ｒ↑［８］）↓［２］－Ｃ＝Ｃ＝＊－，＊＊＊（其中Ｘ↑［１］是－ＣＨ↓［２］－，－Ｏ－，或－ＮＲ↑［７］－），＊＊＊，烷基－＊＊＊－，烷基－Ｎ（烷基）－ＣＯＮＨ＊，烷基－＊－Ｃ↓［６］Ｈ↓［４］－，烷基＊＊＊，酰基－＊－Ｃ↓［６］Ｈ↓［４］－，＊＊＊， 氢、酰基、烷基、烷氧基、链烯基、环烷基、具有一个或两个选自烷基和羰基取代的环烷基、环烯基、双环烷基、芳烯基、苄基、具有多至３个独立选自Ｒ↑［３］基团取代的苄基、环烷基烷基、多卤酰基、苄氧烷基、羟基Ｃ↓［２］－Ｃ↓［２０］烷基、链烯羰基、烷芳基磺酰基、烷氧羰基氨基酰基、烷磺酰基或芳基磺酰基，另外，当Ｘ是－ＣＨ↓［２］－，Ｒ也可以是－ＯＨ；此外，当Ｘ不是Ｎ时，Ｒ也可以是羟甲基，此外，Ｒ和Ｘ可以结合形成Ｐｒｏｔ－（ＮＯＡＡ）↓［ｒ］－ＮＨ－基团，其中ｒ是１－４的整数，Ｐｒｏｔ是氮保护基团和当ｒ是１时，ＮＯＡＡ是天然存在的氨基酸或其对映体，或当ｒ是２－４时，各自的ＮＯＡＡ是独立选自天然存在的氨基酸或其对映体的肽。 Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２１］独立选自Ｈ、烷基、链烯基、环烷基、环烯基、双环烷基、链炔基、氰基、氨基烷基、烷氧羰基、氨基羰基、羟基脒基、烷氧羰基烷基、苯基烷基、烷基羰基氧基烷基， ＊＊＊ Ｈ、－ＯＨ、（条件是Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２１］不都是－ＯＨ及Ｙ不是Ｎ），甲酰基、－ＣＯ烷基、－ＣＯ酰基、－ＣＯ芳基和羟烷基；另外，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２１］一起形成＝ＣＨ↓［２］、＝Ｎ－ＯＲ↑［５］、＝Ｎ－ＣＮ、＝Ｎ－Ｎ（Ｒ↑［５］）↓［２］、＝ＣＨ－烷基、亚烷基、＝＊－烷基或＝Ｃ（卤素）↓［２］；此外，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２１］与它们所连接的碳原子一起形成基团＊＊＊或＊＊＊ 或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２１］与它们所连接的碳原子一起形成含有３－…。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术背景本专利技术涉及用于治疗识别障碍的二-N-取代哌嗪和1,4-二-取代哌啶，含所述的化合物的药用组合物、使用所述化合物的治疗方法以及涉及所述化合物与乙酰胆碱酯酶抑制剂组合的应用。最近，Alzheimer氏病和其它识别障碍已受到更多关注，至今治疗这些疾病还没有更有效的方法。根据Melchiorre et al,[J.Med.Chem.(1993),36,3734-3737]，选择性拮抗M2毒蕈碱受体的化合物，尤其是关于M1毒蕈碱受体的化合物具有抗识别障碍的活性。Baumgold et al,[Eur.J.of pharmacol,251,(1994)315-317]公开了3-α-氯西贝母碱为高选择性M2毒蕈碱拮抗剂。一类二-N-取代哌嗪和1,4-二取代哌啶(其中一些化合物对M2的选择性甚至高过对3-α-氯西贝碱的选择性)的发现构成了本专利技术的基础。Logemann et al[Brit.J.Pharmacol et al,(1961),17,286-296]介绍了一些二-N-取代哌嗪化合物，但这些化合物是不同于本专利技术的专利技术化合物的。因此，未公开Logemann et al的化合物具有拮抗识别障碍的活性。本专利技术概述本专利技术涉及根据结构式Ⅰ的化合物， 包含所有异构体和药学上可接受的盐，酯和其溶剂化物。其中Y和Z之一是N而另一个是N、CH或C-烷基；X是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR6-、-CO、-CH2-、-CS-、-C(OR5)2-、-C(SR5)2-、CONR20-、C(烷基)2-、C(H)(烷基)-、-NR20SO2-、-SO2-NR20-、-NR20CO-、-O-CO-NH-、-NH-CO-O-、 R是 (其中X1是-CH2-,-O-，或-NR7-) 氢、酰基、烷基、烷氧基、链烯基、环烷基、具有一个或两个选自烷基和羰基的基团取代的环烷基、环烯基、双环烷基、芳烯基、苄基、具有多至3个独立选自R3基团取代的苄基、环烷基烷基、多卤酰基、苄氧烷基、羟基C2-C20烷基、链烯羰基、烷芳基磺酰基、烷氧羰基氨基酰基、烷磺酰基或芳基磺酰基，另外，当X是-CH2-,R也可以是-OH；此外，当X不是N时，R也可以是羟甲基，而且，R和X可以结合形成Prot-(NOAA)r-NH-基团，其中r是1-4的整数，Prot是氮保护基和当r是1时，NOAA是天然存在的氨基酸或其对映体，或当r是2-4时，每个NOAA是独立选自天然存在的氨基酸或其对映体的肽。R1和R21独立选自H、烷基、链烯基、环烷基、环烯基、双环烷基、炔基、氰基、氨基烷基、烷氧羰基、氨基羰基、羟基脒基、烷氧羰基烷基、苯基烷基、烷基羰基氧基烷基， H、-OH、(条件是R1和R21不都是-OH及Y不是N)，甲酰基、-CO烷基、-CO酰基、-CO芳基和羟烷基；另外，R1和R21一起形成=CH2、=N-OR5、=N-CN、=N-N(R5)2、=CH-烷基、亚烷基、 或=C(卤素)2；另外，R1和R21与它们所连接的碳原子一起形成基团 或R1和R21与它们所连接的碳原子一起形成含有3-7个碳原子的饱和杂环，其中一个或多个碳原子可以由烷基，及一个或二个独立选自S、O和N-R20的基团任选取代；R2是 R3、R4、R22、R24和R25独立选自烷基、H、卤素、烷氧基、苄氧基、由硝基或氨基烷基取代的苄氧基、卤代烷基、多卤代烷基、硝基、氰基、磺酰基、羟基、氨基、烷基氨基、甲酰基、烷硫基、多卤代烷氧基、酰氧基、三烷基甲硅烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰基、烷氧羰基、烷基亚磺酰基；-OCONH2、-OCONH-烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、-COOH、-CON(R20)2、-OCON(烷基)2、-NHCOO-烷基、-NHCO-烷基、苯基、羟基烷基或吗啉基；R5和R6各自独立选自H和烷基，条件是当X是C(OR5)2或C(SR5)2时，两个R5不能都是H，另外，当X是C(OR5)2或C(SR5)2时，X中R7独立选自H、烷基、芳烷基、环烷基、芳基和用在此定义的R3和R4取代的芳基；每个R8独立选自H、羟基烷基或烷基或两个R8基团可以连接在一起形成亚烷基；R9是H、烷基、芳烷基或酰基；R20是H、芳基或烷基；R27和R28独立选自H、烷基、羟基烷基、芳基烷基、氨基烷基、卤代烷基、硫代烷基、烷基硫代烷基、羧基烷基、咪唑基烷基和吲哚烷基或R27和R28可以组合形成亚烷基；R29是H、烷基、-CO-烷基、-CO-环烷基、烷氧羰基、氨基羰基、芳氧羰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基或-SO2-NH-R20；R30是H、烷基、芳基、环烷基、羟基烷基、氨基烷基、-COOR20、-CON(R20)2或氰基；R31和R32与R30相同，另外，两个R30、R31和R32基团也可以形成-(CH2)r-基团(其中r是1-6)，此外，R31和R32也可以是羟基、-N(R20)2、-O-酰基、-N(R20)酰基、-OCOOR20或-OCON(R20)2；R33是芳基或杂芳基，条件是当R33是杂芳基时，CO-R33键须连在R33基团的碳原子上；R34是烷基、环烷基或芳基，另外，R34也可以是H，此时R1和R21与它们所连接的碳原子一起形成含有3-7个碳原子的饱和杂环，两个基团独立选自S、O和N-R20；R35是-CH2-、-NR20-或-O-；R36是-NH2-、烷基或烷氧基；R37独立选自H和烷基；R38是-CO-(CH2)0-5-OR5、-SO2-(烷基)，或 其中q1和q2独立是1-5，条件是q1和q2总数是2-5；和R39和R40独立选自=O和(H,H)。在化合物优选的基团中，Y和Z是N。在化合物另一优选的基团中，Y是CH和Z是N。在化合物另一优选的基团中，R是 和X是O、SO、SO2、CH2、CH(烷基)、C(烷基)2、-CH(OH)-或-N(R20)CO。在化合物另一优选的基团中，R3和R4是H和R1是环烷基或烷基，及R21是H或R1和R21一起形成=O。在化合物另一优选的基团中，R是 X是O、SO、SO2、CH2、CH(烷基)、C(烷基)2或-N(R20)CO；R3和R4是H和R1是环烷基或烷基；而R21是H或R1和R21一起形成=O或 在化合物另一优选基团中，R27和R28中至少一个是烷基。在化合物另一优选基团中，R27或R28中的一个是甲基而另一个是氢。在化合物另一优选基团中，R是 在化合物另一优选基团中，X是SO2、CH2或-N(CH3)-CO-。在化合物另一优选基团中，R2具有下式 和R30是H或CH3；R31和R32是H；及R33是邻位取代的芳基或杂芳基，优选 在优选化合物的另一基团中，R2具有下式 R34是甲基和R31和R32是H。在此列出本专利技术优选的特定化合物的化合物序号为17、18、25、30、31、32、34、35、36、37、41、43、44、49、53、54、56、57、58、59、80、82、84、85、94、98、100、108、121、126、127、137、145、151、152、154、155、162、166、178、179、181、185、190、191、194、199、214、215、216、225、247、25本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1．具有下式结构的化合物，包含所有异构体和其药学上可接受的盐，酯和其溶剂化物。其中Y和Z之一是N而另一个是N、CH或C-烷基；X是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR6-、-CO、-CH2-、-CS-、-C(OR5)2-、-C(SR5)2-、CONR20-、C(烷基)2-、C(H)(烷基)-、-NR20-SO2-、-SO2-NR20-、-NR20CO-、-O-CO-NH-、-NH-CO-O-、R是(其中X1是-CH2-,-O-，或-NR7-)氢、酰基、烷基、烷氧基、链烯基、环烷基、具有一个或两个选自烷基和羰基取代的环烷基、环烯基、双环烷基、芳烯基、苄基、具有多至3个独立选自R3基团取代的苄基、环烷基烷基、多卤酰基、苄氧烷基、羟基C2-C20烷基、链烯羰基、烷芳基磺酰基、烷氧羰基氨基酰基、烷磺酰基或芳基磺酰基，另外，当X是-CH2-,R也可以是-OH；此外，当X不是N时，R也可以是羟甲基，此外，R和X可以结合形成Prot-(NOAA)r-NH-基团，其中r是1-4的整数，Prot是氮保护基团和当r是1时，NOAA是天然存在的氨基酸或其对映体，或当r是2-4时，各自的NOAA是独立选自天然存在的氨基酸或其对映体的肽。R1和R21独立选自H、烷基、链烯基、环烷基、环烯基、双环烷基、链炔基、氰基、氨基烷基、烷氧羰基、氨基羰基、羟基脒基、烷氧羰基烷基、苯基烷基、烷基羰基氧基烷基，H、-OH、(条件是R1和R21不都是-OH及Y不是N)，甲酰基、-CO烷基、-CO酰基、-CO芳基和羟烷基；另外，R1和R21一起形成=CH2、=N-OR5、=N-CN、=N-N(R5)2、=CH-烷基、亚烷基、或=C(卤素)2；此外，R1和R21与它们所连接的碳原子一起形成基团或或R1和R21与它们所连接的碳原子一起形成含有3-7个碳原子的饱和杂环，这些碳原子中的一个或多个可以由烷基和一个或二个独立选自S、O和N-R20的基团任选取代；R2是R3、R4、R22、R24和R25独立选自烷基、H、卤素、烷氧基、苄氧基、由硝基或氨基烷基取代的苄氧基、卤代烷基、多卤代烷基、硝基、氰基、磺酰基、羟基、氨基、烷基氨基、甲酰基、烷硫基、多卤代烷氧基、酰氧基、三烷基甲硅烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰基、烷氧羰基、烷基亚磺酰基；-OCONH2、-OCONH-烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、-COOH、-CON(R20)2、-OCON(烷基)2、-NHCOO-烷基、-NHCO-烷基、苯基、羟基烷基或吗啉基；R5和R6各自独立选自H和烷基，条件是当X是C(OR5)2或C(SR5)2时，两个R5不能都是H，另外，当X是C(OR5)2或C(SR5)2时，X中的两个R5可以连接在一起形成-(CR202)P-，其中P是整数2-4；R7独立选自H、烷基、芳烷基、环烷基、芳基和用在此定义的R3和R4取代的芳基；每个R5独立选自H、羟基烷基或烷基或两个R8基团可以连接在一起形成亚烷基；R9是H、烷基、芳烷基或酰基；R20是H、芳基或烷基；R27和R28独立选自H、烷基、羟基烷基、芳基烷基、氨基烷基、卤代烷基、硫代烷基、烷基硫代烷基、羧基烷基、咪唑基烷基和吲哚烷基或R27和R28可以结合形成亚烷基；R29是H、烷基、-CO-烷基、-CO-环烷基、烷氧羰基、氨基羰基、芳氧羰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基或-SO...
【专利技术属性】
技术研发人员：D·B·洛维，W·K·常，J·A·科兹洛夫斯基，J·G·伯格尔，R·麦夸德，A·巴内特，M·舍尔洛克，W·汤姆，S·杜加，陈连勇，J·W·克拉德，S·查卡拉曼尼尔，王玉光，S·W·麦科姆比，J·R·塔加特，S·F·维塞，W·D·瓦卡洛，M·J·格林，M·E·布劳内，T·阿斯贝洛姆，C·D·波伊勒，H·B·乔斯恩，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：
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