具有5-HT4拮抗活性的双取代1,4-哌啶的酯类及酰胺类制造技术

通式（Ⅰ）的化合物及其与药理可接受的酸类所形成的酸加成盐 ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ａ为选自下列的基团： 结构如下的经取代苯基 ＊＊＊ （ａ） 其中Ｒ↓［１］为Ｃ↓［１－３］烷氧基且Ｒ↓［２］为卤素； 选自下列的二环或三环杂环基 ＊＊＊ 其中Ｒ↓［３］为氢或卤素，Ｒ↓［４］为氢或Ｃ↓［１－３］烷基，Ｒ↓［５］为氢或Ｃ↓［１－３］烷氧基，Ｒ↓［６］为氢或直链或支链的Ｃ↓［１－６］烷基； Ｘ为氧或ＮＨ； Ｙ为－ＯＲ↓［７］或ＮＨＲ↓［７］，其中Ｒ↓［７］为Ｃ↓［１－３］烷基、芳基或芳烷基； Ｒ为氢、苯基、羟基、苄氧基、甲硫基甲基、３－吲哚基、甲氧羰基或氨基甲酰基。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
具有5-HT4拮抗活性的双取代1，4-哌啶的酯类及酰胺类本专利技术是关于新颖的具有药理活性的双取代1，4-哌啶的衍生物，其制备方法以及含有该化合物的药物组合物。本专利技术的新颖化合物对5-HT4羟色胺受体具有高亲和性及专一性。它们在中央或周边部位可抑制因该受体亚型的活化所引起的作用。因此，本专利技术的化合物可定义为5-HT4受体的“体内”和“体外”的新颖拮抗剂。5-HT4受体属于羟色胺受体众多族群之一，而且它是最近才被发现，药理定性及克隆的。在天竺鼠的个别区中的第一次鉴定[Dumuis等人；Mol.Pharmacol.(1988)，34，880；Bockaert等人；Trends，Pharmacol.Sci.(1992)13，141]后，这些5-HT4羟色胺受体也已定位在不同物种(包括人类)的其他区域中，即中央或周边部位(回肠、前房、食道、结肠、膀胱及肾上腺)中，[Criaig等人；英国药物，(Brit.J.Pharmacol.)(1989)96，246P；Craig等人；药物实验治疗(J.Pharmacol.Exp.Ther)(1990)352，1378；Kauman等人；英国药物(Brit.J.Pharmacol.)(1989)，98，664P；Hoyer等人；药物评论(Pharmacological Reviews)(1994)，46，157]。这些受体存在于不同器官及组织中，使得化合物能阻断其过度刺激作用，得以用于治疗和预防不同的病理状况。因此，举例而言，因为5-HT4心房受体的刺激，除了引起影响收缩力和影响速率的正作用外，还会造成在某些实验情况中所观察到的心律不齐现象[Kauman等人；Naunyn-Schmiedeberg的弓状物的药理学(Naunyn-Schmiedeberg′s Arch Pharmacol，)(1994)349，331]，所以这些受体的拮抗剂可用于心脏节律病症的特定治疗，诸如心房纤维性颤动及其他类型的心律不齐现象。在胃肠道中，因为5-HT4受体促成羟色胺的原动力及分泌作用[Kilbinger等人；Naunyn-Schmiedeberg′s Arch Pharmacol.(1992)345,270；Burleigh；欧洲药理(Eur.J.Pharmacol.)(1991)，202，277]，所以建议5-HT4拮抗剂可-->用于治疗与改变的肠的游动性或分泌有关的病症，诸如I.B.S.(肠过敏综合症)，尤其是并发腹泻的I.B.S.情况。存在于老鼠或人类的中枢神经系统中的5-HT4受体并非遍及所有部位而是局限于特定的区域[Waeber等人；神经学报告(Neuro Report)(1993)，4，1239；Monferini等人；生命科学(Life Sci.)(1993)，52，61]诸如海马，额面皮质，基底神经节及边缘结构。因此能控制中枢神经系统中5-HT4受体的改变刺激作用的化合物，便可用于精神病及神经病的领域中，诸如下述病症的治疗：焦虑、抑郁、精神病、认识力疾病、动态性疾病及偏头痛。此外，因为已发现5-HT4受体会局部地促成5-HT在控制乙醇摄取上的作用[Panocka等人；药理生物化学的表现，(Pharmacol.Biochem.Behav.)(1995)52，255]，所以5-HT4拮抗剂可用于治疗酗酒。5-HT4受体也涉及生殖泌尿系统及肾上腺系统的其他功能的控制，在这方面它们似乎会促成类脂醇激素的释放[Lefebre等人；神经科学(Neuroscience)，(1992)，47，999]。因此，以激素的分泌变更或小便失禁为特征的病症，也可使用能阻断5-HT4受体的化合物进行治疗。现在已发现，(也就是本专利技术的目的)新颖种类的化合物，它具有对5-HT4受体的高亲和性及专一性，因此可用于治疗心脏节律病症，肠游动性病症诸如I.B.S.焦虑、抑郁、精神病、认识力疾病、游动性疾病、酗酒及偏头痛等病症。本专利技术是关于通式(I)的化合物及其与药理可接受的酸类所形成的酸加成盐其中A为选自下列的基团：下面所示结构式的经取代的苯基-->其中R1为C1-3烷氧基且R2为卤素；选自下列的二环或三环亲环基其中R3为氢或卤素，R4为氢或C1-3烷基，R5为氢或C1-3烷氧基，R6为氢或直链或支链的C1-6烷基；X为氧或NH；Y为-OR7或NHR7，其中R7为C1-3烷基，芳基或芳烷基；R为氢、苯基、羟基、苄氧基、甲硫基甲基、3-吲哚基、甲氧羰基或氨基甲酰基。在本说明书中，C1-3烷基是指直链或支链诸如甲基、乙基、正丙基或异丙基。卤素是指氟、氯、溴及碘。优选的卤素为氟、氯、溴，尤其是氟、氯。C1-3烷氧基是指甲氧基、乙氧基或丙氧基。当式(I)化合物中的R6为直链或支链的C1-6烷基时，则它可以是例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、2-甲基戊基等。当R7为芳基时，则它可以是例如苯基。当R7为芳烷基时，则它可以是例如苯甲基。通式(I)化合物具有一个不对称碳原子，因此可以呈具有R或S构型的光学活性对映体形式，或消旋混合物形式。即使在实施例中这些化合物是以单独的R或S对映体形式进行说明及鉴别，应该了解的是本专利技术包括全部光学-->异构物及其消旋混合物。通式I化合物可通过，例如下述的方法进行制备，这些方法是本专利技术的另一特点。其中X为氧且A、R和Y定义如上的式(I)化合物，可按下述反应流程1进行制备。-->                     反应流程1-->-->其中A定义如上且R为氢、苯基、甲硫甲基和吲哚基的式(VI)中间体胺，是和R7NCO的异氰酸酯或和R7OCOCl的氯甲酸酯(其中R7定义如上)反应。该脲类的制备反应是在选自甲苯、四氢呋喃、乙醇、甲醇的溶剂中，优选在乙醇中，于0℃至溶剂的回流温度下，优选在室温下进行。在氨基甲酸酯的制备中，反应是在惰性溶剂中诸如四氢呋喃、二乙醚或氯仿，优选为四氢呋喃中，在有酸接受体(诸如吡啶或三乙胺)的存在下，于0℃至溶剂的回流温度下(优选在室温下)进行。在R为羟基的特别情况中，式(I)化合物可由式(VI)的相同前体(其中A定义如前且R为羟基官能性的前体诸如苯甲氧基)进行制备。在这种情况下，是在根据上述程序和方法进行转变为脲基或胺基甲酰氧基衍生物的作用后，再接着进行羟基保护基的去保护步骤。将邻一苯甲醇去保护的作用有多种已知的方法(请见“有机合成中的保护基，(Protective Groups in OrganicSynthesis)”，T.W.Green P.G.M.Wutz John Wiley，1991，10-142页)。特别理想的是在有适当催化剂(优选的是Pd/C)存在下，以氢或以其前体诸如环己烯或甲酸铵所进行的还原方法。在R为氨基甲酰基团的另一特别情况下，式(I)化合物可由相同前体(VI)(其中A定义如前且R为氨基甲酰前体基团，诸如烷氧羰基，优选为甲氧羰基)而进行制备。在这种情况下，根据上述程序进行转变为脲和氨基甲酸酯衍生物的作用后，再接着于0℃至30℃的温度下将气态氨引入含质子性或非质子的极性溶剂(优选为甲醇或乙腈)的反应混合物中，进行氨解作用而进行的。式(VI)的中间体可方便地根据保护基本身及存在于基质中其他官能基而选择的习用去保护方法本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.通式(I)的化合物及其与药理可接受的酸类所形成的酸加成盐其中A为选自下列的基团：结构如下的经取代苯基其中R1为C1-3烷氧基且R2为卤素；选自下列的二环或三环杂环基其中R3为氢或卤素，R4为氢或C1-3烷基，R5为氢或C1-3烷氧基，R6为氢或直链或支链的C1-6烷基；X为氧或NH；Y为-OR7或NHR7，其中R7为C1-3烷基、芳基或芳烷基；R为氢、苯基、羟基、苄氧基、甲硫基甲基、3-吲哚基、甲氧羰基或氨基甲酰基。2.如权利要求1的化合物及其与药理上可接受的酸类所形成的酸加成盐，其中A为基团(c)或(d)，R3为卤素，R4为氢或C1-3烷基，R5为C1-3烷氧基，R6为直链或支链的C1-6烷基，X为氧或NH，Y为OR7其中R7为C1-3烷基、芳基或芳烷基，R为氢、羟基、苄氧基或氨基甲酰基。3.如权利要求1-2的通式(I)化合物的生理上可接受的酸盐。4.如权利要求3的盐，其特征在于，生理上可接受的酸为盐酸、氢溴酸、马来酸、富马酸、甲磺酸。5.如权利要求1的通式(I)化合物的制备方法，其特征在于，当X为氧和Y如权利要求1中所定义，则在极性或非极性溶剂中，在0℃至溶剂回流温度下，将下式(VI)的化合物与异氰酸酯R7NCO反应，其中式VI中的A如权利要求1中所定义，且R为氢、苯基、甲硫基甲基、吲哚基、而异氰酸酯中的R7如权利要求1中所定义。6.如权利要求5的制备方法，其特征在于，在惰性溶剂中并有酸接受体的存在下，于0℃至溶剂回流温度下，将式(VI)化合物和氯甲酸酯R7OCOCl反应，其中R7如权利要求1所定义。7.如权利要求5和6的制备方法，其特征在于，当式(VI)化合物中的R为羟基时，它是由其前体苄氧基在如权利要求5和6的与异氰酸酯或氯甲酸酯反应后，通过在Pd/C存在下用氢进行的还原程序而制得。8.如权利要求5和6的制备方法，其特征在于，当式(VI)化合物中的R为氨基甲酰时，则它是由其前体烷氧羰基在如权利要求5和6所述，与异氰酸酯...

【专利技术属性】
技术研发人员：恩佐·西里达，莫拉·比格诺堤，文森佐·马堤诺，吉瓦尼·B·夏维，安杰洛·萨格拉达，
申请(专利权)人：贝林格尔·英格海姆意大利公司，
类型：发明
国别省市：