下式化合物的基本上纯的单一对映体或其盐： ＊＊＊ 其中Ｘ↑［１］和Ｘ↑［２］独立地是氯或氟，Ｒ是氢、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）↓［２］或－ＳＯ↓［３］Ｈ。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及羟基伊曲康唑(hydroxyitraconazole)的光学纯异构体、特别是仲丁基(R,S)-异构体的两个顺式二氧戊环非对映异构体的制备方法，以及其磷酸酯和硫酸酯衍生物。本专利技术还涉及包含这些化合物的药物组合物以及它们治疗真菌感染的应用。
技术介绍
伊曲康唑是一种众所周知的抗真菌剂，其在USAN和USP药名词典中被定义为4-[4-[4-[4-[(2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-(1-甲基丙基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮或者(±)-1-仲丁基-4-[p-[4-[p-[((2R*,4S*)-2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-Δ2-1,2,4-三唑啉-5-酮。市售物质是二氧戊环中呈顺式的异构体，以结构式Ⅰ表示 将注意到，在式Ⅰ中有三个不对称碳(以星号表示)两个在二氧戊环中，一个在三唑酮之仲丁基侧链上。有三个不对称碳的结构有八个可能的异构体(R,R,R)、(R,R,S)、(R,S,S)、(S,S,S)、(R,S,R)、(S,R,S)、(S,R,R)和(S,S,R)。因为市售伊曲康唑是顺式异构体，其包含那些仅在二氧戊环中为顺式关系的异构体的混合物。按照惯例，第一个标记的手性中心在二氧戊环的C-2处，第二个在二氧戊环的C-4处，而第三个在仲丁基中，市售伊曲康唑是(R,S,S)、(R,S,R)、(S,R,S)和(S,R,R)异构体的混合物。本专利技术的化合物在二氧戊环中具有(2R,4S)和(2S,4R)构型。对仲丁基侧链的亚甲基进行羟基化可产生另一个手性中心，而且产生另外八个可能的对映体。本专利技术的化合物是丁基链中的两个非对称中心是R(在α碳处)和S(在β碳处)的那些化合物。 在此所用的外消旋、ambiscalemic、scalemic或对映体纯的化合物的图解表示取自于Maehr J.Chem.Ed.62,114-120(1985)实心楔形和虚楔形用于表示手性元素的绝对构型波折线表示其所代表的键不会产生任何立体化学含意；实粗线和虚粗线是表明相对构型但有外消旋性质的几何符号；而楔形轮廓线和虚线表示未确定绝对构型的对映体纯化合物。因此，在以下结构中，那些具有空心楔形者包括两个该对纯的对映体，那些具有实心楔形者包括单一的、具有所示绝对立体化学的纯对映体。伊曲康唑是一种口服的、广谱活性抗真菌剂，其结构上与咪康唑(miconazole)和克霉唑(clotrimazole)相近。其损坏麦角甾醇的合成，而麦角甾醇是真菌细胞膜的主要甾醇。这有可能导致细胞内容物的透过性和泄漏增加。在高浓度时，发生细胞内细胞器的退化、过氧物酶体的增加以及坏死。口服给药后，伊曲康唑缓慢吸收。在每日给药的15天后达到峰值血浆浓度，而且伊曲康唑的药代动力学特性是非线性的。该化合物通过生物活性的羟基伊曲康唑被最终代谢为几种无活性的代谢物。代谢作用明显是通过肝代谢机理，而且在大多数患者中，没有代谢物从尿中排泄(见Hardin等人，Antimicro.Agents and Chemotherapy32,1310-1313(1988))。伊曲康唑的外消旋化合物已被批准用作抗真菌剂，用于治疗芽生菌病和组织胞浆菌病。还调查了该化合物在治疗曲霉病、球孢子菌病、隐球菌病、甲真菌病、皮肤真菌和念珠菌病感染中的作用。全身性真菌疾病(全身真菌病)通常是慢性的、发展非常缓慢的病症，通过机会致病的真菌诱发，该真菌在正常情况下不是致病性的。但是，当它们进入遭到HIV、电离辐射、皮质类固醇、免疫抑制剂等损害，或者被例如肺气肿、支气管扩张、糖尿病、白细病、烧伤等病症损害的宿主时，它们可变成致病性的。此等真菌疾病的症状通常不严重，可包括发烧、寒战、厌食和体重降低、不适、和抑郁。真菌疾病经常局限于典型的解剖学分布，而且许多病症涉及在肺中的原发病灶，当真菌从原发病灶扩散时，表现为更为特征性的具体真菌感染。例如，球孢子菌病的初期为急性的、良性的、自限性的呼吸疾病，从原发形式发展为进行性疾病，其表现为皮肤、淋巴腺、脾和肝脏的慢性感染，该感染通常是致命的。类似地，芽生菌病初期涉及肺，并有时扩展至皮肤。其他感染性疾病如念珠菌病和巴西芽生菌病则有不同的发病过程，而且根据病源学可表现为几种形式，其中涉及皮肤、粘膜、淋巴结、和内部器官。表面真菌感染是由皮肤真菌或涉及皮肤、头发或指甲外层的真菌导致的。该感染可形成轻度的炎症，并导致逐渐扩大的、鳞片状的、突起损伤的间断性复发和恶化。包括念珠菌病、口腔念珠菌病(真菌性口炎)的酵母感染通常局限于皮肤、和粘膜上，而且其症状随感染部位而变化。与口服伊曲康唑有关的副作用包括肝毒性和抑制药物在肝脏中的代谢，导致多种临床上明显的、不利的药物相互作用(见Gascon和Dayer,Eur.J.Clin.Pharmacol.41,573-578(1991)(与咪达唑仑(midazolam)相互作用)；Honing等人，J.Clin.Pharmacol.33,1201-1206(1993)(与特非那定(terfenadine)相互作用)；以及Neuvonen等人，Clin Pharmacol.Therap.60,54-61(1996)(与洛伐他汀(lovastatin)相互作用))。包括荨麻疹和血清肝酶升高的过敏性反应也与给药该药物有关。肝毒性不常见，但却是更严重的副作用。的确，通常不鼓励口服使用康唑类药物作为首选抗真菌剂，这是因为低发生率的肝毒性的潜在严重后果(见例如，Lavrijsen等人，Lancet340,251-252(1992))。我们在离体的豚鼠或兔心脏中进行了研究，证实给药外消旋的康唑类药物与心律不齐危险增加有关。目前并没有报道称心律不齐是伊曲康唑全身性给药的副作用，但是已有报道称在同时给药外消旋伊曲康唑和特非那定时产生心律不齐的一个特殊副型--尖端扭转型室速(Torsades de Pointes)(Pohjola等人，Eur.J.Clin.Pharmacol.45,191-193(1993))。缺乏有关心律不齐或QT异常的临床报道可简单地认为是由于目前患者数量较少。伊曲康唑的相对非极性和不溶性产生另外两个缺陷其不易配制在非胃肠道给药的溶液中，而且不能透过血脑屏障。其结果是，许多治疗适应症需要快速达到有效血液浓度或者需要进入CNS，因此不能用伊曲康唑来治疗。具体而言，涉及与AIDS有关的痴呆的中枢念珠菌病就不能用伊曲康唑来治疗。因此，特别希望发现具有伊曲康唑的优点但没有上述缺陷的化合物。专利技术简述本专利技术的化合物和组合物对治疗局部和全身性真菌、酵母和皮肤真菌感染有强效活性，并同时避免了与给药伊曲康唑有关的副作用。本专利技术的化合物和组合物还具有特别的优点比伊曲康唑更易溶于生理相容性溶液中。羟基伊曲康唑之单独对映体的制备使得第一次可制得非常易溶性的单个非对映异构体及其衍生物。在一个方面中，本专利技术涉及以下结构式化合物之基本上纯的单一对映体或其盐 其中X1和X2独立地是氯或氟，R是氢、-P(O)(OH)2或-SO3H。在此有两个此等可能的单一对映体本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.下式化合物的基本上纯的单一对映体或其盐其中X1和X2独立地是氯或氟，R是氢、-P(O)(OH)2或-SO3H。2.如权利要求1所述的化合物，其具有下列结构式3.如权利要求1所述的化合物，其具有下列结构式4.如权利要求1-3之一所述的化合物，其中，R是氢。5.如权利要求1-3之一所述的化合物，其中，R是磷酸酯。6.如权利要求1-3之一所述的化合物，其中，R是硫酸酯。7．含下式化合物的药物组合物所述组合物含少于10％(重量)的所述化合物的其它对映体或非对映异构体或其盐和药物学上可接受的载体，其中X1和X2独立地是氯或氟，R是氢、-P(O)(OH)2或-SO3H。8.如权利要求7所述的药物组合物，其含有所述化合物的单一对映体和小于10％(重量)的所述化合物的其它对映体。9.治疗真菌感染的方法，其法包括向患有所述真菌感染的哺乳动物给药治疗有效量的下式化合物所述化合物包含少于10％(重量)的所述化合物的其它对映体或其盐，其中X1和X2独立地是氯或氟，R是氢、-P(O)(OH)2或-SO3H。10.预防真菌感染的方法，其包括向有患所述真菌感染危险的哺乳动物给药治疗有效量的下式化合物所述化合物含少于10％(重量)的所述化合物的其它对映体或其盐，其中X1和X2独立地是氯或氟，R是氢、-P(O)(OH)2或-SO3H。11.如权利要求9或10所述的方法，其包括给药治疗有效量的含少于10％(重量)所述化合物的其它对映体的基本上纯的所述化合物的单一对映体。12.如权利要求9或10所述的方法，其包括给...
【专利技术属性】
技术研发人员：约翰·R·麦卡洛，克里斯·H·森纳那亚克，杰拉尔德·J·塔努里，洪亚平，帕特里克·科克，
申请(专利权)人：塞普拉科公司，
类型：发明
国别省市：
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