苯并［ｄ］异噁唑－３－醇ＤＡＡＯ抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及化合物ＩＩ或化合物ＩＩＩ。

【技术实现步骤摘要】
苯并异噁唑-3-醇DAA0抑制剂本申请是2004年12月28日提交的，专利技术名称为“苯并异噁唑_3_醇DAA0抑 制剂”的中国专利申请200480042205. 0的分案申请。相关申请的交叉引用本申请为非临时申请并要求2003年12月29日递交的美国临时申请60/532，978的优先权。美国临时申请60/532，978的全部公开内容引入本文作为参考。
技术介绍
酶D氨基酸氧化酶(DAA0)代谢D氨基酸，特别是，在生理pH下在体外代谢D_丝 氨酸。DAA0在哺乳动物脑和外周中表达。D-丝氨酸作为神经递质在谷氨酸受体的N-甲 基-D-天冬氨酸(NMDA)选择性亚型的激活中起重要的作用，谷氨酸受体的N-甲基-D-天冬 氨酸(NMDA)选择性亚型是在神经元中表达的离子通道，本文称之为NMDA受体。抑制DAA0 酶周期的有机小分子可能控制D-丝氨酸的水平，并因此影响脑中NMDA受体的活性。NMDA 受体的活性在多种疾病状态，例如精神分裂症、精神病、共济失调、缺血、包括神经性疼痛在 内的几种形式的疼痛以及记忆和认知缺陷中是重要的。抑制DAA0酶周期的有机小分子还可能控制D-丝氨酸氧化的毒代谢物，例如过氧 化氢和氨的产生。因此，这些分子可能影响神经变性病症中细胞丢失的进程。神经变性疾 病是其中CNS神经元和/或外周神经元发生进行性功能丧失的疾病，通常伴随神经元本身 或神经元与其它神经元之间的接触面的结构的物理退化。这些病症包括帕金森氏病、阿尔 茨海默氏病、亨廷顿氏病和神经性疼痛。N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)-谷氨酸受体在整个 中枢神经系统(CNS)中的兴奋性突触部位表达。这些受体介导与某些类型的记忆形成和学 习有关的多种脑过程，包括突触可塑性。NMDA谷氨酸受体需要与两个激动剂结合以实现神 经传递。这些激动剂之一是兴奋性氨基酸L-谷氨酸，而在所谓的“马钱子碱不敏感的甘氨 酸位点”的第二种激动剂现在认为是D-丝氨酸。在动物中，D-丝氨酸通过丝氨酸消旋酶从 L丝氨酸合成，并被DAA0降解为其相应的酮酸。丝氨酸消旋酶与DAA0 —起被认为通过调节 CNS中D-丝氨酸的浓度而在调节NMDA神经传递中发挥关键的作用。阿尔茨海默氏病表现为一种形式的痴呆，其通常涉及心智退化，反映在记忆丧 失、精神错乱和定向障碍。在本专利技术的上下文中，痴呆定义为在认知功能的多方面发生 进行性衰退的综合征，最终导致不能维持正常的社会和/或职业表现。早期症状包括记 忆减退和特定的认知功能的轻度但进行性退化，所述特定的认知功能例如语言(失语 症)、运动技能(失用症)和知觉(失认症)。阿尔茨海默氏病最早表现通常为记忆障 碍，其是特定针对阿尔茨海默氏病的the National Institute of Neurological and CommunicativeDisorders and Stroke-Alzheimer' s Disease—and the Alzheimer' s Disease andRelated Disorders Association(NINCDS-ADRDA)丰示}f (McKhann ^,1984, Neurology 34 939-944)和适用于所有形式的痴呆的美国精神病学协会的Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，第四版(DSM-IV)标准中对痴呆诊断的要求。 还可以根据 the Alzheimer's disease AssessmentScale-cognitive subscale (ADAS-cog ；Rosen等，1984，Am.J.Psychiatryl41 :1356_1364)对患者的认知功能进行评价。阿尔茨海 默氏病通常用乙酰胆碱酯酶抑制剂如盐酸他克林或多奈哌齐进行治疗。遗憾的是，认为现 有的几种形式的记忆丧失和学习障碍的治疗还不足以对患者产生显著的效果，目前仍缺乏 用于这种治疗的标准益智药。神经精神病症包括精神分裂症、孤独症和注意力缺陷病症。临床医师识别这些病 症之间的区别，并有多种方案对它们进行分类。美国精神病学协会出版的Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，修订版，第四版(DSM-IV-R)为本领域技术人 员提供了参考的标准诊断系统，该文献引入本文作为参考。根据DSM-IV的框架，轴I的精神 病症包括儿童中诊断的病症(如注意力缺陷病症(ADD)和注意力缺陷过动症(ADHD))和 成人中诊断的病症。成人中诊断的病症包括(1)精神分裂症和精神病症；(2)认知障碍；(3) 心境障碍；⑷焦虑相关病症；(5)进食障碍；(6)物质相关病症；(7)人格障碍；以及⑶该 方案中“尚未包括在内的病症”。ADD和ADHD是儿童中最普遍的病症，与运动活性增加和注意力时长下降有关。这 些病症通常通过给予精神兴奋药如哌醋甲酯和硫酸右旋苯异丙胺来治疗。精神分裂症代表一组神经精神病症，其特征为思考过程的功能障碍，如妄想、幻 觉和患者对其它人的兴趣大幅减退。世界人口中约有百分之一的人罹患精神分裂症， 这一病症伴有高发病率和高死亡率。所谓的精神分裂症的阴性症状包括情感迟钝、无 力、失语和社会退缩，可以使用 SANS(Andreasen，l983，Scales for the Assessment of Negative Symptoms (SANS), Iowa City, Iowa)对其进行评价。精神分裂症的阳性症状 包括妄想和幻觉，可以使用 PANSS(Positive and Negative Syndrome Scale) (Kay 等， 1987，Schizophrenia Bulletin 13 :261_276)对其进行评价。精神分裂症的认知症状 包括获取、组织和使用知识的能力障碍，可以使用the Positive and NegativeSyndrome Scale-cognitive subscale(PANSS-cognitive subscale) (Lindenmayer 等，1994,J. Nerv. Ment. Dis. 182 :631_638)对其进行评价或者利用认知任务如the Wisconsin Card Sorting Test对其进行评价。作用于多巴胺D2受体的常规抗精神病药物可用于治疗精神分裂症的 阳性症状，例如妄想和幻觉。一般而言，作用于多巴胺D2受体和5HT2 5-羟色胺受体的常规 抗精神病药物和非典型抗精神病药物对治疗认知缺陷和阴性症状例如情感迟钝(即缺乏 面部表情)、无力和社会退缩效果有限。表现为记忆和学习缺陷的其它病症包括良性遗忘症和闭合性头部损伤。良性遗忘症指不能找回或回忆起曾经记录、学习或储存于记忆中的信息(例如不能记起钥匙放在哪 里或车停在哪里)的轻微倾向。良性遗忘症通常影响40岁以上的个体，并且可以通过标准 评价工具如the ffechsler MemoryScale进行识别。闭合性头部损伤是指头部损伤或创伤 后的临床病症。根据DSM-IV，这种以认知和记忆障碍为特征的病症可以被诊断为“由一般 医学病症引起的遗忘性病本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物Ⅱ或化合物Ⅲ：＊＊＊。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：方群，塞思霍普金斯，米歇尔赫弗南，米兰希季尔，彼得威普弗，
申请(专利权)人：塞普拉科公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]