本发明专利技术涉及苯并［ｄ］异噁唑－３－醇ＤＡＡＯ抑制剂。具体而言，本发明专利技术涉及用于增加Ｄ－丝氨酸浓度并降低Ｄ－丝氨酸氧化产生的毒性产物的浓度，用于增强学习、记忆和／或认知，或用于治疗精神分裂症、阿尔茨海默氏病、共济失调或神经性疼痛，或用于预防神经变性疾病特征性的神经元功能丧失的方法，所述方法包括给予需要治疗的个体治疗有效量的式Ｉ的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物：其中Ｚ１是Ｎ或ＣＲ３；Ｚ２是Ｎ或ＣＲ４；Ｚ３是Ｏ或Ｓ；Ａ是氢、烷基或Ｍ＋；Ｍ是铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌或它们的混合物；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３和Ｒ４独立地选自氢、烷基、羟基、烷氧基、芳基、酰基、卤素、氰基、卤代烷基、ＮＨＣＯＯＲ５和ＳＯ２ＮＨ２；Ｒ５是芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３和Ｒ４中至少一个不是氢；且Ｚ１和Ｚ２中至少一个不是Ｎ。
【技术实现步骤摘要】
本申请涉及酶D氨基酸氧化酶(DAAO)的抑制剂，具体地涉及苯并异噁 唑-3-醇DAAO抑制剂。
技术介绍
酶D氨基酸氧化酶(DAAO)代谢D氨基酸，特别是，在生理pH下在体外代谢 D-丝氨酸。DAAO在哺乳动物脑和外周中表达。D-丝氨酸作为神经递质在谷氨酸受 体的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)选择性亚型的激活中起重要的作用，谷氨酸受体的 N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)选择性亚型是在神经元中表达的离子通道，本文称之为 NMDA受体。抑制DAAO酶周期的有机小分子可能控制D-丝氨酸的水平，并因此影响 脑中NMDA受体的活性。NMDA受体的活性在多种疾病状态，例如精神分裂症、精神 病、共济失调、缺血、包括神经性疼痛在内的几种形式的疼痛以及记忆和认知缺陷中是 重要的。抑制DAAO酶周期的有机小分子还可能控制D-丝氨酸氧化的毒代谢物，例如过 氧化氢和氨的产生。因此，这些分子可能影响神经变性病症中细胞丢失的进程。神经变 性疾病是其中CNS神经元和/或外周神经元发生进行性功能丧失的疾病，通常伴随神经 元本身或神经元与其它神经元之间的接触面的结构的物理退化。这些病症包括帕金森氏 病、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病和神经性疼痛。N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)-谷 氨酸受体在整个中枢神经系统(CNS)中的兴奋性突触部位表达。这些受体介导与某些类 型的记忆形成和学习有关的多种脑过程，包括突触可塑性。NMDA谷氨酸受体需要与两 个激动剂结合以实现神经传递。这些激动剂之一是兴奋性氨基酸L-谷氨酸，而在所谓的“马钱子碱不敏感的甘氨酸位点”的第二种激动剂现在认为是D-丝氨酸。在动物中， D-丝氨酸通过丝氨酸消旋酶从L丝氨酸合成，并被DAAO降解为其相应的酮酸。丝氨 酸消旋酶与DAAO —起被认为通过调节CNS中D-丝氨酸的浓度而在调节NMDA神经传 递中发挥关键的作用。阿尔茨海默氏病表现为一种形式的痴呆，其通常涉及心智退化，反映在记忆 丧失、精神错乱和定向障碍。在本专利技术的上下文中，痴呆定义为在认知功能的多方面 发生进行性衰退的综合征，最终导致不能维持正常的社会和/或职业表现。早期症 状包括记忆减退和特定的认知功能的轻度但进行性退化，所述特定的认知功能例如语 言(失语症)、运动技能(失用症)和知觉(失认症)。阿尔茨海默氏病最早表现通常为记忆障碍，其是特定针对阿尔茨海默氏病的the National Institute of Neurological and CommunicativeDisorders and Stroke-Alzheimer ' s Disease-and the Alzheimer ' s Disease andRelated Disorders Association (NINCDS-ADRDA)标准(McKhann 等，1984，Neurology 34 939-944)和适用于所有形式的痴呆的美国精神病学协会的Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,第四版(DSM-IV)标准中对痴呆诊断的要求。还可以根据 the Alzheimer，s disease AssessmentScale-cognitive subscale (ADAS~cog ； Rosen 等，1984, Am.J.Psychiatryl41 1356-1364)对患者的认知功能进行评价。阿尔茨海默氏病通常用乙 酰胆碱酯酶抑制剂如盐酸他克林或多奈哌齐进行治疗。遗憾的是，认为现有的几种形式 的记忆丧失和学习障碍的治疗还不足以对患者产生显著的效果，目前仍缺乏用于这种治 疗的标准益智药。神经精神病症包括精神分裂症、孤独症和注意力缺陷病症。临床医师识别这些 病症之间的区别，并有多种方案对它们进行分类。美国精神病学协会出版的Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,修订版，第四版(DSM-IV-R)为本领域技术人员提供了参考的标准诊断系统，该文献引入本文作为参考。根据DSM-IV的框架，轴I 的精神病症包括儿童中诊断的病症(如注意力缺陷病症(ADD)和注意力缺陷过动症 (ADHD))和成人中诊断的病症。成人中诊断的病症包括(1)精神分裂症和精神病症； (2)认知障碍；(3)心境障碍；(4)焦虑相关病症；(5)进食障碍；(6)物质相关病症； (7)人格障碍；以及⑶该方案中“尚未包括在内的病症”。ADD和ADHD是儿童中最普遍的病症，与运动活性增加和注意力时长下降有 关。这些病症通常通过给予精神兴奋药如哌醋甲酯和硫酸右旋苯异丙胺来治疗。精神分裂症代表一组神经精神病症，其特征为思考过程的功能障碍，如妄想、 幻觉和患者对其它人的兴趣大幅减退。世界人口中约有百分之一的人罹患精神分裂症， 这一病症伴有高发病率和高死亡率。所谓的精神分裂症的阴性症状包括情感迟钝、无 力、失语和社会退缩，可以使用 SANS (Andreasen, 1983, Scales for the Assessment of Negative Symptoms (SANS)，Iowa City, Iowa)对其进行评价。精神分裂症的阳性症状包 括妄想和幻觉，可以使用 PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) (Kay 等，I987， Schizophrenia Bulletin 13 261-276)对其进行评价。精神分裂症的认知症状包括获取、 组织和使用知识的能力障碍，可以使用the Positive and NegativeSyndrome Scale-cognitive subscale (PANSS-cognitive subscale) (Lindenmayer 等，1994, J.Nerv.Ment.Dis.182 631-638)对其进行评价或者利用认知任务如the Wisconsin Card Sorting Test对其进行评 价。作用于多巴胺D2受体的常规抗精神病药物可用于治疗精神分裂症的阳性症状，例如 妄想和幻觉。一般而言，作用于多巴胺D2受体和5HT25-羟色胺受体的常规抗精神病药 物和非典型抗精神病药物对治疗认知缺陷和阴性症状例如情感迟钝(即缺乏面部表情)、 无力和社会退缩效果有限。表现为记忆和学习缺陷的其它病症包括良性遗忘症和闭合性头部损伤。良性遗 忘症指不能找回或回忆起曾经记录、学习或储存于记忆中的信息(例如不能记起钥匙放 在哪里或车停在哪里)的轻微倾向。良性遗忘症通常影响40岁以上的个体，并且可以通 过标准评价工具如the Wechsler MemoryScale进行识别。闭合性头部损伤是指头部损伤或 创伤后的临床病症。根据DSM-IV，这种以认知和记忆障碍为特征的病症可以被诊断为“由一般医学病症引起的遗忘性病症”。如Frisell 等，J.Biol.Chem.，223 75-83(1956)和 Parikh 等，JACS, 80:953(1958)所述，已知的DAAO抑制剂包括苯甲酸、吡咯_2_羧酸和吲哚-2-羧酸。吲哚 衍生物，特别是某些吲哚本文档来自技高网...
【技术保护点】
式ⅠＡ的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物：＊＊＊ⅠＡ其中Ａ是氢、烷基或Ｍ↑［＋］；Ｍ是铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌或它们的混合物；Ｚ是Ｏ或Ｓ；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立地选自氢、烷基、羟基、烷氧基、芳基、酰基、卤素、氰基、卤代烷基、ＮＨＣＯＯＲ↑［５］和ＳＯ↓［２］ＮＨ↓［２］；Ｒ↑［５］是芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；且Ｒ↑［３ａ］和Ｒ↑［４ａ］独立地选自烷基、羟基、烷氧基、芳基、酰基、卤素、氰基、卤代烷基、ＮＨＣＯＯＲ↑［５］和ＳＯ↓［２］ＮＨ↓［２］。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：方群，塞思霍普金斯，米歇尔赫弗南，米兰希季尔，彼得威普弗，
申请(专利权)人：塞普拉科公司，
类型：发明
国别省市：US
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