１，２－苯并异噁唑－３－乙酸的磺化方法技术

本发明专利技术披露了一种有效地制备１，２－苯并异噁唑－３－甲磺酸的方法，其中在特定路易斯碱（酯或腈）存在下使甲苯中的１，２－苯并异噁唑－３－乙酸与可选地混合有惰性溶剂的氯磺酸反应。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,2-苯并异噁唑-3-乙酸的磺化方法
本专利技术涉及用氯磺酸将甲苯中的,2-苯并异噁哇-3-乙酸选择性磺化 的方法。具体而言，本专利技术涉及一种有效地制备,2-苯并异噁唑-3-甲磺 酸的方法，所述方法包括在非二噁垸的特定路易斯碱存在下使甲苯中的 ,2-苯并异噁唑-3-乙酸与氯磺酸反应的步骤。0
技术介绍
通过,2-苯并异噁唑-3-乙酸与氯磺酸的磺化反应而制备的，2-苯并 异噁唑_3_甲磺酸是可用作抗癫痫药的，2-苯并异噁唑-3-甲磺酰胺的中间体。5 专利文献和非专利文献公开了 ，2-苯并异噁唑-3-甲磺酸的制备方法，其包括在氯乙烯(别名,2-二氯乙垸)或二氯甲烷中在二噁烷存在下使氯磺酸和,2-苯并异噁唑-3-乙酸反应。专利文献2和专利文献3公开了以下内容当，2-苯并异噁唑-3-乙酸和氯磺酸在甲苯中反应时，,2-苯并异噁唑-3-甲磺酸、作为副产物的二 20磺化苯并异噁唑衍生物和起始化合物(l，2-苯并异噁唑-3-乙酸)分别以63.5%、 3%和32%的比例存在于反应混合物中。不过，这些文献没有涉及，2-苯并异噁唑-3-甲磺酸在该反应中的分离产率及其纯度。专利文献4、专利文献l、专利文献5和非专利文献2公开了 ,2-苯并异噁挫-3-甲磺酰胺的制备方法，其包括使三氯氧化磷(别名磷酰氯) 25与以固体形式分离的，2-苯并异噁唑-3-甲磺酸钠反应，然后使生成物在乙酸乙酯中与氨气反应。专利文献6公开了 ，2-苯并异噁唑-3-甲磺酰胺的制备方法，其包括在甲苯中使,2-苯并异噁唑-3-甲磺酸钠与SOCl2/DMF反应，然后使生成物与氨气反应。专利文献7公开了不含，2-二氯乙烷的,2-苯并异噁唑-3-甲磺酰胺 结晶的制备方法，其是通过使用，2-二氯乙垸作为溶剂来制备的。专利文献l:JP-A-53國77057专利文献2:US 6,84,683专利文献3:US 2003/044527 Al专利文献4:US 4,72,896专利文献5:jP一A-54-63823专利文献6:US 6,936,720专利文献7:US 6,900,333非专利文献l:Yakugakuzasshi (药学杂志)，6, 533-547 (996)非专利文献2:J. Med. Chem., 22， 80 (979)
技术实现思路
本专利技术要解决的问题5 本专利技术人着眼于作为用于制备，2-苯并异噁唑-3-甲磺酰胺的溶剂的甲苯，并且深入地研究了在不分离任何中间体的情况下从作为起始化合 物的,2-苯并异噁唑-3-乙酸制备，2-苯并异噁唑-3-甲磺酰胺的一锅法 (one-pot method)。使用甲苯作为溶剂的优点是可以降低如，2-二氯乙垸 等相对毒性较高的氯化溶剂的用量，并且容易通过共沸蒸馏从反应体系20中除去来自于制造过程中所用的氢氧化钠水溶液的水，优点还在于甲苯 相对于用作试剂的氢氧化钠、三氯氧化磷和氨是稳定的。不过，已知如甲苯等芳香族化合物容易与氯磺酸反应生成磺酸衍生 斷S, Patai and Z. Rappoport, The chemistry of sulphonic acids, esters and their derivatives,第354-355页，99, John Willy & Sons)。事实上，当氯25磺酸实际添加到甲苯与，2-苯并异噁唑-3-乙酸的混合物中并且此混合物 进行反应时，如对比例5所示，我们发现甲苯与氯磺酸的反应的反应产 物和,2-苯并异噁唑-3-甲磺酸分别以44%和25%的比例存在，而起始化 合物(,2-苯并异噁唑-3-乙酸)仍以29%的比例残留。因此，通过将氯磺酸 单纯地添加到,2-苯并异噁唑-3-乙酸与甲苯的混合物中并加热此混合物的方法，不易有效地获得，2-苯并异噁唑-3-甲磺酸，因为甲苯的磺化反 应也同时进行。此外，从JP-A-53-77057等的描述已知在,2-苯并异噁唑 -3-乙酸的磺化反应中使用二噁烷作为路易斯碱，但是还未得知毒性较低 且能够用于代替二噁烷的路易斯碱。 5 解决问题的手段本专利技术人深入地研究了工业上有用的,2-苯并异噁唑-3-甲磺酰胺的 制备方法，尤其是通过在甲苯中使氯磺酸与，2-苯并异噁唑-3-乙酸反应 来有效地制备，2-苯并异噁唑-3-甲磺酸的方法。结果，本专利技术人发现在 甲苯中的,2-苯并异噁唑-3-乙酸与氯磺酸的磺化反应能够通过利用非二io噁烷的特定路易斯碱(如酯或腈)而以高产率进行。另外，还发现通过与用 惰性溶剂(如氯化溶剂)稀释氯磺酸并添加的方法相结合，上述磺化反应能 够以更高产率进行，从而最终完成了本专利技术。本专利技术的目的是提供一种通过在甲苯中使,2-苯并异噁唑-3-乙酸与 氯磺酸反应来制备，2-苯并异噁唑-3-甲磺酸的方法，所述方法包括将5可选地混合有惰性溶剂的氯磺酸添加到路易斯碱(酯或腈)、甲苯与，2-苯 并异噁唑_3_乙酸的混合物中，并加热所述混合物。另外，本专利技术还提供了一种制备，2-苯并异噁唑-3-甲磺酸的碱金属盐的方法，所述方法包括 将可选地混合有惰性溶剂的氯磺酸添加到路易斯碱(酯或腈)、甲苯与,2-苯并异噁唑-3-乙酸的混合物中，加热所述混合物，向其中添加碱金属氢20氧化物水溶液，并从反应混合物中分离析出的结晶。本专利技术还提供了一 种制备,2-苯并异噁唑-3-甲磺酰胺的一锅法，所述一锅法包括通过将可 选地混合有惰性溶剂的氯磺酸添加到路易斯碱(酯或腈)、,2-苯并异噁唑 -3-乙酸与甲苯的混合物中，并使所述混合物反应来制备，2-苯并异噁唑 -3-甲磺酸的方法。根据以下说明，这些目的和其他目的以及优点对于本25领域技术人员将是显而易见的。 本专利技术提供了以下方法。如上述所述的方法，其中，所述路易斯碱为C2.5饱和脂肪族 5 —元羧酸CM烷基酯。如上述所述的方法，其中，所述路易斯碱为C2.5饱和脂肪族一元羧酸乙酯。如上述所述的方法，其中，所述路易斯碱为乙酸乙酯或异丁酸乙酯。io 如上述任一项所述的方法，其中，所述惰性溶剂为二氯甲烷、氯仿或，2-二氯乙垸。 —种制备,2-苯并异噁唑-3-甲磺酸的碱金属盐的方法，所述方法包括将可选地混合有惰性溶剂的氯磺酸添加到选自由C2.5饱和脂肪族一5元羧酸CM烷基酯、苯甲酸CM垸基酯、CM烷基氰和苄腈组成的组中的路易斯碱、甲苯与，2-苯并异噁唑-3-乙酸的混合物中； 加热所述混合物；和在向其中添加碱金属氢氧化物水溶液之后从反应混合物中分离析出 的结晶。20 如上述所述的方法，其中，所述路易斯碱为C2.5饱和脂肪族一元羧酸CM烷基酯。如上述所述的方法，其中，所述路易斯碱为C2—5饱和脂肪族一元羧酸乙酯。如上述所述的方法，其中，所述路易斯碱为乙酸乙酯或异丁25酸乙酯。如上述 任一项所述的方法，其中，所述惰性溶剂为二氯 甲垸、氯仿或l，2-二氯乙烷。 任一项所述的方法获得；(b) 将碱金属氢氧化物水溶液添加到所述第一混合物中，并通过共沸 蒸馏来除去水，从而生成第二混合物；5 (c)将三氯氧化磷添加到所述第二混合物中，并使所述混合物反应，从而生成第三混合物；(d) 将氨添加到所述第三混合物中，并使所述混合物反应，从而生成 含有,2-苯并异噁唑-3-甲磺酰胺的第四混合物；和(e) 从所述第四混合物中分离，2-苯并异噁唑-3-甲磺酰胺。0具体实施方本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通过在甲苯中使１，２－苯并异噁唑－３－乙酸与氯磺酸反应来制备１，２－苯并异噁唑－３－甲磺酸的方法，所述方法包括：将可选地混合有惰性溶剂的氯磺酸添加到选自由Ｃ↓［２－５］饱和脂肪族一元羧酸Ｃ↓［１－４］烷基酯、苯甲酸Ｃ↓［１－４］烷基酯、Ｃ↓［１－４］烷基氰和苄腈组成的组中的路易斯碱、甲苯与１，２－苯并异噁唑－３－乙酸的混合物中；和加热所述混合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：石仓勉，堀内伸彦，
申请(专利权)人：大日本住友制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]