A形式晶体变体的Doxazosin甲磺酸盐的制备方法和用于其制备的中间体技术

本发明专利技术的主题是公开一种Ｄｏｘａｚｏｓｉｎ甲磺酸盐变体Ａ的制备方法，包括：用甲磺酸的甲醇溶液溶解Ｄｏｘａｚｏｓｉｎ，由此获得的溶液或许是不混浊的，搅拌以此形成的透明溶液直到无沉淀产生，然后进行分离，用甲醇洗涤。在乙醇中加热湿的沉淀物，冷却后，分离产生的产物。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种A形式Doxazosin甲磺酸盐(Mesylat)晶体变体的制备方法和该方法中使用的中间体。Doxazosin(=4-氨基-2--6，7-二甲氧基喹唑啉)是一种已知的降血压化合物(Merck-Index12，第1996年版，Nr.3489)。这种化合物主要以一甲磺酸盐的形式使用，根据《中国医学化学杂质》(Chinese Journalof Medicinal Chemistry)5(4)266-270(1995)的报道，迄今为止，这种晶形的化合物主要以3种晶体变体形式存在。在公开的文献中，各种变体是变体A、B和C。变体A是用乙醇重结晶Doxazosin甲磺酸盐获得的。变体B和C是用氯仿或水重结晶Doxazosin甲磺酸盐获得的。这说明虽然在《中国医学化学杂质》中仅公开了Doxazosin，但是根据发表的数据，肯定包括Doxazosin甲磺酸盐。虽然Doxazosin在大多数情况下是以一甲磺酸盐形式使用的，但是至今尚未公开其盐的制备方法。无论Doxazosin甲磺酸盐以什么样的已知变体存在，这已经表明甲磺酸盐在沸腾加热下，在75倍数量的氯仿中不溶解。冷却悬浮液后，分离的产物含有氯仿(从毒物学的角度看，是一种有危险的溶剂)，这不仅难以除去，而且会对活性物质带来不利的影响。虽然甲磺酸盐能很好地溶解在水中，但是在冷却溶液时很难分离形成的产物。这在很大程度上降低了产率，并且X射线表明该物质呈无定形状态。甲磺酸盐在350倍数量的溶剂乙醇中，在沸腾加热下也不溶解。加热过滤悬浮液，得到产率低的滤渣，一种已经公开的乙醇变体A。冷却滤液，得到产率适中的被污染的A变体。迄今为止，既未公开Doxazosin-甲磺酸盐的制备方法，也未公开工业上可应用制备呈一定变体的Doxazosin甲磺酸盐的方法。已经公开的变体由于上述性能，变体B和C不适于发展制备工艺。只有变体A由于其特性的原因，适于开发其制备方法。目前，已经发现了工业上可应用的Doxazosin甲磺酸盐结晶变体A的制备方法。本专利技术的主题涉及一种Doxazosin甲磺酸盐变体A的制备方法，包括用甲磺酸的甲醇溶液溶解Doxazosin，从由此获得的溶液中除去可能存在的混浊物，搅拌以此形成的透明溶液直到无进一步沉淀产生，然后进行分离，用甲醇洗涤。在乙醇中加热湿的沉淀物，冷却后，分离产生的产物。为了使Doxazosin与甲磺酸发生反应，所使用的两种物质的比例大约为1∶1。优选地，使用略过量的克分子量的磺酸(达约10％)。如果向Doxazosin中添加甲磺酸得到一种溶液和产生沉淀之间的时间不能用来充分过滤，例如当在工业上进行反应时，那么就要延长过滤所需的时间，就需要向反应用的甲醇中添加非质子传递极性有机溶剂。在这些情况下，合适的非质子传递极性有机溶剂例如包括N，N-二甲基甲酰胺，特别是N-甲基-2-吡咯烷酮。Doxazosin与甲醇的比例(重量/体积)或Doxazosin与甲醇与非质子传递极性有机溶剂的比例(重量/体积/体积)约为1∶(5-15)，优选约为1∶(8-12)或约为1∶(5-15)∶(1．5-4)，优选约1∶(8-12)∶(2-3)。如果按新方法，通过过滤除去添加甲磺酸后获得的溶液中可能存在的杂质颗粒，那么最好在第一反应步骤中，用非质子极性有机溶剂/甲醇的混合溶液进行处理。条件是在这种情况下，正如已经所述的，加热溶液和形成第一种晶体之间的时间间隔要比仅用甲醇作为溶剂的长。如果在新方法的第一反应步骤中，需要过滤添加甲磺酸后形成的溶液，那么特别优选地是用非质子极性有机溶剂进行处理，此外，在过滤后，首先添加部分甲醇。Doxazosin和甲磺酸混合后形成的沉淀物产生了一种新的Doxazosin甲磺酸盐变体，这里，这种变体是变体D。这些变体同样是本专利技术的主题。这种变体在Debye-Scherrer X射线衍射图样中的特点是下面的主线(Hauptlinien)，在2θ处的角度值5.72±0.2°；11.10±0.2°；11.46±0.2°；14.14±0.2°；17.01±0.2°；17.78±0.2°；18.33+0.2°；20.73±0．2°；21.70±0.2°；23.12+0.2°；24.28±0.2°；26.58±0．2°。在分离Doxazosin-甲磺酸盐(变体D)后，用甲醇洗涤，并将用溶剂湿润的产物(湿度约为10-60％，优选25-50％)进-步处理成Doxazosin-甲磺酸盐的变体A。湿变体D的转变是按简单的方法在乙醇中加热进行的。此时，最好在回流加热下进行。所用乙醇的数量是这样确定的，即始终在悬浮液的存在下进行转变。乙醇总量最好约为湿变体D使用量的10倍(按其干重计)，即10克干物质使用100毫升乙醇。用新方法制备的Doxazosin-甲磺酸盐变体A的总产率达85％以上。用新方法制得的变体A的纯度极高。新方法的主要优点是向Doxazosin中添加甲磺酸后产生一种溶液。这样就可通过过滤除去可能存在的杂质颗粒。实施例1制备晶体变体D的Doxazosin-甲磺酸盐方法1在一个1升三颈圆底烧瓶中，向63.2克Doxazosin、125毫升N-甲基-2-吡咯烷酮和500毫升甲醇的混合物中搅拌下添加14.1克无水甲磺酸。升高内部温度至30℃，产生一种溶液。在添加甲磺酸结束后，在第二个1升三颈圆底烧瓶中过滤反应产物。再用85毫升甲醇冲洗过滤器，搅拌合并的滤液5小时。搅拌结束后，吸滤形成的沉淀物，每次用25毫升甲醇洗涤3次。获得125克湿的Doxazosin-甲磺酸盐(变体D)。相当于70.4克干物质，产率为91.8％。Doxazosin甲磺酸盐变体D的特征在于具有Debye-ScherrerX射线衍射图样、扫描差示热分析图和IR光谱(参见附附图说明图1-3，上述衍射图样中主线2θ的值，)。所有数据是针对真空干燥的物质获得的。方法2在-个500毫升三颈圆底烧瓶中，向27.1克Doxazosin、54毫升N-甲基-2-吡咯烷酮和250毫升甲醇的混合物中搅拌下添加6.1克无水甲磺酸。升高内部温度至30℃，产生一种溶液。在添加甲磺酸结束后，在第二个500毫升三颈圆底烧瓶中过滤反应产物并搅拌滤液5小时。搅拌结束后，吸滤形成的沉淀物，每次用50毫升甲醇洗涤2次。获得45克湿的Doxazosin-甲磺酸盐(变体D)。相当于28.5克干物质，产率为86.7％。方法3在一个2升三颈圆底烧瓶中，向79.0克Doxazosin和800毫升甲醇的混合物中搅拌下添加17.7克无水甲磺酸。升高内部温度至30℃，产生一种溶液。在添加甲磺酸结束后，再搅拌5小时。吸滤形成的沉淀物，每次用50毫升甲醇洗涤3次。获得141.8克湿的Doxazosin-甲磺酸盐(变体D)。相当于89.2克干物质，产率为93.1％。在一个1升三颈圆底烧瓶中，将120克按实施例1方法1制备的湿产物溶解在700毫升乙醇中。在搅拌下，将混合物保持在回流温度下3小时(都是一种溶液)，接着在室温下冷却。吸滤掉未溶解的固体物质，每次用25毫升乙醇冼涤2次，在75℃的真空下进行干燥。获得63.9克A形式的Doxazosin-甲磺酸盐。按使用量的变体D计，相当于产率为94.2％。A形式的Doxazosin-甲磺本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种Ｄｏｘａｚｏｓｉｎ甲磺酸盐变体Ａ的制备方法，其特征在于：用甲磺酸的甲醇溶液溶解Ｄｏｘａｚｏｓｉｎ，从由此获得的溶液中除去可能存在的混浊物，搅拌以此形成的透明溶液直到无进一步沉淀产生，然后进行分离，用甲醇洗涤，在乙醇中加热湿的沉淀物，冷却后，分离产生的产物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：P克莱恩，M赛伊斯，D希利克斯，
申请(专利权)人：克诺尔有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]