具有促皮质激素释放因子拮抗剂活性的取代的吡唑制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 式中（Ⅰ）化合物，其中Ａ、Ｒ↓［１］、Ｒ↓［３］，Ｘ↓［１］，Ｙ和Ｚ如本文中定义，具有促皮质激素释放因子（ＣＲＦ拮抗剂的活性。它们用于治疗由ＣＲＦ所诱导的疾病，如与紧张和焦虑相关的疾病。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
本专利技术涉及取代的吡唑，含吡唑的药用组合物，及其在治疗与紧张有关的病症和其它疾病中的应用。该化合物具有促皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂活性。CRF拮抗剂在美国专利4,605,642和5,063,245中分别指肽和吡唑啉酮(pyrazolinones)。在文献(例如在美国专利5,063,245)中阐述了CRF拮抗剂的重要性，将该文献引入本文供参考。最近，M.J.Owens等在Pharm Rev.，Vol.43，425-473页(1991)中发现了CRF拮抗剂所具有的不同活性的概要，也引入本文供参考。根据这两篇文献和其它文献中所描述的研究，认为CRF拮抗剂可有效地治疗大量与紧张有关的疾病，如紧张引起的抑郁，焦虑，头痛，过敏性肠道综合症，炎症，免疫抑制，人类免疫缺陷性病毒(HIV)感染，早老性痴呆，胃肠道疾病，厌食nervosa，出血性紧张，药物和酒精戒断症，药物成瘾和生育问题。专利技术概要本专利技术涉及下式化合物及其可药用酸加成盐 其中A为CH2；R1为氢；直链或支链C1-C6烷基；含一个或两个非相邻双键的C3-C6烷基；羟基；O(C1-C6烷基)；SH；S(C1-C6烷基)；SO2(C1-C6烷基)；C3-C6环烷基；吗啉基；哌啶基，或芳基，该芳基可由1-3个氟，氯，溴，三氟甲基，羟基，O(C1-C6烷基)，O(C1-C6烷基)，SH，S(C1-C6烷基)，氨基，NH(C1-C6烷基)，N(C1-C6烷基)2，或者由碘，硝基，或氰基中的一个取代，所述芳基选自苯基，噻吩基，苯并噻吩基，吡啶基，喹啉基，pyrazinolyl，嘧啶基，咪唑基，苯并咪唑基，呋喃基，苯并呋喃基，噻唑基，苯并噻唑基，异噻唑基，苯并异噻唑基，异恶唑基，苯并异恶唑基，三唑基，吡唑基，吡咯基，吲哚基，氮杂吲哚基，恶唑基，苯并恶唑基，吡咯烷基和噻唑烷基；R3为直链C1-C6烷基，支链C3-C8烷基，C3-C8链烯基，其中当X1为杂原子时，双键不与X1相邻，或C3-C7环烷基(CH2)n，其中n为0-4，或(CH2)qQ1R19，其中q为0，1或2，Q1为O，S，NH，N(C1-C6烷基)；当X1不为共价键时的共价键，并且R19为氢，直链C1-C6烷基，支链C3-C8，C3-C8链烯基，C3-C6环烷基或C3-C6环烷基(CH2)；X1为共价键，CH2，O，S，或NR，其中R为氢或直链C1-C6烷基或支链C3-C8烷基；Y为苯基，该苯基可由1-3个氟，氯，溴，甲酰基，C1-C6烷基，C3-C10支链烷基，C1-C6烷氧基或三氟甲基取代，或者由羟基，碘，氰基，硝基，氨基，NH(C1-C4烷基)，N(C1-C4)(C1-C2烷基)，COO(C1-C4烷基)，CO(C1-C4烷基)，SO2NH(C1-C4烷基)，SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)，SO2NH2，NHSO2(C1-C4烷基)，S(C1-C6烷基)，SO2(C1-C6烷基)中的一个取代，其中所述C1-C4烷基和C1-C6烷基可以由一个或两个氟，氯，羟基，C1-C4烷氧基，氨基，甲基氨基，二甲基氨基或乙酰基取代，其中所述C1-C4烷基和C1-C6烷基可以含一个双键或三键；噻吩基，苯并噻吩基，吡啶基，喹啉基，pyrazinolyl，嘧啶基，咪唑基，苯并咪唑基，呋喃基，苯并呋喃基，噻唑基，苯并噻唑基，异噻唑基，苯并异噻唑基，异噁唑基，苯并异噁唑基，三唑基，吡唑基，吡咯基，吲哚基，氮杂吲哚基，噁唑基，苯并噁唑基，吡咯烷基；噻唑烷基，吗啉基，或哌啶基，其中的任一基团都可以由1-3个氟，氯，溴或甲基中的任意一个取代，或者由一个三氟甲基取代；并且Z为 其中B环为苯基，萘基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，三唑基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，噻吩基或吲哚基，其中任一基团都可以由甲基，甲氧基，三氟甲基，氟，氯，溴或碘取代；或者B环为饱和的5元或6元碳环或具有一或两个双键的部分不饱和环；R4为氢，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，羟基，氟，氯，溴，碘或三氟甲基；R5为氢，直链C1-C6烷基，支链C3-C8烷基，C3-C8链烯基，或(CH2)0-X2-(CH2)r-Q2-R6；X2和Q2各独立地为O，S，NH，N(C1-C6烷基)，或者X2和Q2中的一个可以为共价键价；R6为氢，直链C1-C6烷基，支链C3-C8烷基或C3-C8链烯基；m为0或1；o为1或2；P为1或2；并且r为0，1，或2(b) 其中R4和R5如上定义，并且t和u各独立地为1或2；(C)-NR7R8，其中R7和R8各独立地为氢，C1-C6直链烷基，支链C3-C8烷基，C3-C8链烯基，(CH2)v，CH2OH，(CH2)vNR9R10，其中v为0-3，并且R9和R10各独立地为氢，或直链C1-C6烷基；(C3-C12环烷基)(CH2)n，(C6-C10二环烷基)(CH2)n，苯并的C3-C6环烷基，C1-C6羟基烷基，苯基(CH2)n其中任一基团都可以由一个或两个羟基，氟，氯，溴，C1-C5烷基，或C1-C5烷氧基取代；或者R7和R8可以与氮连接到一起形成饱和的或部分不饱和的5元至7元环，该环含O，S NH或N(C1-C6烷基)中的一个并且该环可以由C1-C6烷基，羟基或苯基取代，其中任何双键不与任何杂原子相邻；并且n为0-4； 其中B，R4和R5如上定义，w，x，y和z各独立地为1或2，并且w为(CHO2)q，其中q如上定义；N(C1-C6烷基)；或氧； 其中B，W，R4，m和p如上定义； 其中B和R4如上定义；(g)O(CH2)vR11其中V为0-3并且R11为直链C1-C6烷基，支链C3-C8烷基，苯基，萘基，1，2，3，4-四氢化萘基；噻吩基，苯并噻吩基，吡啶基，喹啉基，吡嗪基(pyrazinolyl)，嘧啶基，咪唑基，苯并咪唑基，呋喃基，苯并呋喃基，噻唑基，苯并噻唑基，异噻唑基，苯并异噻唑基，异噁唑基，苯并异噁唑基，三唑基，吡唑基，吡咯基，吲哚基，氮杂吲哚基，噁唑基，苯并噁唑基，吡咯烷基，噻唑烷基，吗啉基，哌啶基或噻吩基，其中任一基团都可以由一个或两个氟，氯，溴，甲基或三氟甲基中的任意一个取代； 其中A如上定义并且连接到1或2位，同时R14分别连接到2或1位；F，G，H，I，J和K独立地为C或N，假设H，I，J和K中不超过三个为N，其中不超过两个为相邻N；R12和R13各独立地为氢，直链C1-C6烷基，支链C3-C8烷基，C3-C8链烯基，氟，氯，溴，三氟甲基，羟基，巯基，C1-C12烷氧基，C1-C12硫代烷基，或者C3-C12链烯氧基或者C3-C12硫代链烯基，其中双键不与氧或硫相邻；并且R14为羟基，C1-C12烷氧基，C3-C12链烯氧基，其中双键不与氧相邻，或-X2-(CH2)vQ2R6，其中除Q2不为硫外，X2，r，Q2和R6如上(a)段定义，或者R14为NR15R16其中R15R16各独立地为氢，直链C1-C6烷基，支链C3-C8烷基，C3-C8链烯基，其中双键不与氮相邻，或C3-C7环烷基-(CH2)n，其中n如上定义，或者R15和R16与氮一起形成与苯缩合或未与苯缩合的，饱和的5元或6元环；或 其中D，E，F，和G独立地为C或N，假设D，E，F和G中不超过两个为N，R12和R14如上(h本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物及其与可药用酸加成的盐，＊＊＊ Ⅰ其中Ａ为ＣＨ↓［２］；Ｒ↓［１］为氢；直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；含一个或两个非相邻双键的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］烷基；羟基；Ｏ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）；ＳＨ；Ｓ（Ｃ ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）；ＳＯ↓［２］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］烷氧基；吗啉基，派啶基或芳基，该芳基可由１－３个氟、氯、溴、羟基，Ｏ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基），ＳＨ，Ｓ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，氨基，ＮＨ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基），Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）↓［２］，或者由碘，硝基或氰基中的一个取代，所述芳基选自苯基，噻吩基，苯并噻吩基，吡啶基，喹啉基，吡嗪基，嘧啶基，咪唑基，苯并咪唑基，呋喃基，苯并呋喃基，噻唑基，苯并噻唑基，异噻唑基，苯并异噻唑基，异＊唑基，苯并异＊唑基，三唑基，吡唑基，吡咯基，吲哚基，氮杂吲哚基，＊唑基，苯并＊唑基，吡咯烷基和噻唑烷基；Ｒ↓［３］为直链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，支链Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］烷基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］链烯基 ，其中当Ｘ↓［１］为杂原子时，双键不与Ｘ↓［１］相邻，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］，其中ｎ为０－４，或（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］Ｏ↓［１］Ｒ↓［１９］，其中ｑ为０，１，或２，Ｑ↓［１］为Ｏ，Ｓ，ＮＨ，Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基），或当Ｘ↓［１］不为共价键时的共价键，并且Ｒ↓［１９］为氢，直链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，支链Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］烷基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］烯基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基－（ＣＨ↓［２］），假设当ｑ为１时，Ｘ↓［１］和Ｑ↓［１］不同时为杂原子；Ｘ↓［１］为共价键，ＣＨ↓［２］，Ｏ，Ｓ，或ＮＲ，其中Ｒ为氢，直链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或支链Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］烷基；Ｙ为苯基，该苯基可由１－３个氟，氯，溴，甲酰基， Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］支链烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基或三氟甲基取代，或者由羟基，碘，氰基，硝基，氨基，ＮＨ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基），Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］烷基），ＣＯＯ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基），ＣＯ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基），ＳＯ↓［２］ＮＨ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基），ＳＯ↓［...

【技术特征摘要】
US 1994-6-6 08/254,8201式1化合物及其与可药用酸加成的盐， 其中A为CH2；R1为氢；直链或支链C1-C6烷基；含一个或两个非相邻双键的C3-C6烷基；羟基；O(C1-C6烷基)；SH；S(C1-C6烷基)；SO2(C1-C6烷基)或C3-C6烷氧基；吗啉基，派啶基或芳基，该芳基可由1-3个氟、氯、溴、羟基，O(C1-C6烷基)，SH，S(C1-C6烷基，氨基，NH(C1-C6烷基)，N(C1-C6烷基)2，或者由碘，硝基或氰基中的一个取代，所述芳基选自苯基，噻吩基，苯并噻吩基，吡啶基，喹啉基，吡嗪基，嘧啶基，咪唑基，苯并咪唑基，呋喃基，苯并呋喃基，噻唑基，苯并噻唑基，异噻唑基，苯并异噻唑基，异噁唑基，苯并异噁唑基，三唑基，吡唑基，吡咯基，吲哚基，氮杂吲哚基，噁唑基，苯并噁唑基，吡咯烷基和噻唑烷基；R3为直链C1-C6烷基，支链C3-C8烷基，C3-C8链烯基，其中当X1为杂原子时，双键不与X1相邻，C3-C7环烷基(CH2)n，其中n为0-4，或(CH2)qO1R19，其中q为0，1，或2，Q1为O，S，NH，N(C1-C6烷基)，或当X1不为共价键时的共价键，并且R19为氢，直链C1-C6烷基，支链C3-C8烷基，C3-C8烯基，C3-C6环烷基或C3-C6环烷基-(CH2)，假设当q为1时，X1和Q1不同时为杂原子；X1为共价键，CH2，O，S，或NR，其中R为氢，直链C1-C6烷基或支链C3-C8烷基；Y为苯基，该苯基可由1-3个氟，氯，溴，甲酰基，C1-C6烷基，C3-C10支链烷基，C1-C6烷氧基或三氟甲基取代，或者由羟基，碘，氰基，硝基，氨基，NH(C1-C4烷基)，N(C1-C4)(C1-C2烷基)，COO(C1-C4烷基)，CO(C1-C4烷基)，SO2NH(C1-C4烷基)，SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)，SO2NH2，NHSO2(C1-C4烷基)，S(C1-C6烷基)，SO2(C1-C6烷基)中的一个取代，其中所述C1-C4烷基和C1-C6烷基可以由一个或两个氟，氯，羟基，C1-C4烷氧基，氨基，甲基氨基，二甲基氨基或乙酰基取代，其中所述C1-C4烷基和C1-C6烷基可以含一个双键或三键；噻吩基，苯并噻吩基，吡啶基，喹啉基，吡嗪基，嘧啶基，咪唑基，苯并咪唑基，呋喃基，苯并呋喃基，噻唑基，苯并噻唑基，异噻唑基，苯并异噻唑基，异噁唑基，苯并异噁唑基，三唑基，吡唑基，吡咯基，吲哚基，氮杂吲哚基，噁唑基，苯并噁唑基，吡咯烷基；噻唑烷基，吗啉基，或哌啶基，其中的任一基团都可以由1-3个氟，氯，溴或甲基中的任意一个取代，或者由一个三氟甲基取代；并且Z为 其中B环为苯基，萘基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，三唑基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，噻吩基或吲哚基，其中任一基团都可以由甲基，甲氧基，三氟甲基，氟，氯，溴或碘取代；或者B环为饱和的5元或6元碳环或具有一或两个双键的部分不饱和环；R4为氢，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，羟基，氟，氯，溴，碘或三氟甲基；R5为氢，直链C1-C6烷基，支链C3-C8烷基，C3-C8链烯基，或(CH2)0-X2-(CH2)r-Q2-R6；X2和Q2各独立地为O，S，NH，N(C1-C6烷基)，或者X2和Q2中的一个可以为共价键价；R6为氢，直链C1-C6烷基，支链C3-C8烷基或C3-C8链烯基；m为0或1；o为1或2；P为1或2；并且r为0，1，或2(b) 其中R4和R5如上定义，并且t和u各独立地为1或2；(C)-NR7R8，其中R7和R8各独立地为氢，C1-C6直链烷基，支链C3-C8烷基，C3-C8链烯基，(CH2)v，CH2OH，(CH2)vNR9R10，其中v为0-3，并且R9和R10各独立地为氢，或直链C1-C6烷基；(C3-C12环烷基)(CH2)n，(C6-C10二环烷基)(CH2)n，苯并的C3-C6环烷基，C1-C6羟基烷基，苯基(CH2)n其中任一基团都可以由一个或两个羟基，氟，氯，溴，C1-C5烷基，或C1-C5烷氧基取代；或者R7和R8可以与氮连接到一起形成饱和的或部分不饱和的5元至7元环，该环含O，S NH或N(C1-C6烷基)中的一个并且该环可以由C1-C6烷基，羟基或苯基取代，其中任何双键不与任何杂原子相邻；并且n为0-4； 其中B，R4和R5如上定义，w，x，y和z各独立地为1或2，并且w为(CHO2)q，其中q如上定义；N(C1-C6烷基)；或氧； 其中B，W，R4，m和p如上定义； 其中B和R4如上定义；(g)O(CH2)vR11其中V为0-3并且R11为直链C1-C6烷基，支链C3-C8烷基，苯基，萘基，1，2，3，4-四氢化萘基；噻吩基，苯并噻吩基，吡啶基，喹啉基，吡嗪基，嘧啶基，咪唑基，苯并咪唑基，呋喃基，苯并呋喃基，噻唑基，苯并噻唑基，异噻唑基，苯并异噻唑基，异噁唑基，苯并异噁唑基，三唑基，吡唑基，吡咯基，吲哚基，氮杂吲哚基，噁唑基，苯并噁唑基，吡咯烷基，噻唑烷基，吗啉基，哌啶基或噻吩基，其中任一基团都可以由一个或两个氟，氯，溴，甲基或三氟甲基中的任意一个取代； 其中A如上定义并且连接到1或2位，同时R14分别连接到2或1位；F，G，H，I，J和K独立地为C或N，假设H，I，J和K中不超过三个为N，其中不超过两个为相邻N；R12和R13各独立地为氢，直链C1-C6烷基，支链C3-C8烷基，C3-C8链烯基，氟，氯，溴，三氟甲基，羟基，巯基，C1-C12烷氧基，C1-C12硫代烷基，或者C3-C12链烯氧基，或者C3-C12硫代链烯基，其中双键不与氧或硫相邻；并且R14为羟基，C1-C12烷氧基，C3-C12链烯氧基，其中双键不与氧相邻，或-X2-(CH2)vQ2R6，其中除Q2不为硫外，X2，r，Q2和R6如上(a)段定义，或者R14为NR15R16其中R15R16各独立地为氢，直链C1-C6烷基，支链C3-C8烷基，C3-C8链烯基，其中双键不与氮相邻，或C3-C7环烷基-(CH2)n，其中n如上定义，或者R15和R16与氮一起形成与苯缩合或未与苯缩合的，饱和的5元或6元环；或 其中D，E，F，和G独立地为C或N，假设D，E，F和G中不超过两个为N，R12和R14如上(h)段的定义，将上述定义的A连接到式VIII中的一个碳上，并且R14连接到与连接A的碳相邻的碳上。2.权利要求1的化合物，其中Y为2，4，6-三取代苯基。3.权利要求1的化合物，其中Y为2，4，6-三氯苯基，2，6-二氯-4-三氟甲基苯基，2，6-二溴-4-氟-苯基，2，6-二甲基-4-溴苯基或2，4，6-三甲基苯基。4.权利要求1化合物，其中Y为 其中R21为氢或OR26；R22和R23各独立地为氢，C1-C6烷基或(C3-C6环烷基)(CH2)a，其中a为1或2；或者R22和R23与它们所连接的碳一起形成C3-C6环烷基或含一个氮或氧可有可无地和一个羰基的C3-C6杂环，其中氮和氧都不与连接R21，R22和R23的碳相邻；R26为氢，C1-C6烷基，(C3-C6环烷基)(CH2)b；其中b为0，1或2，(C1-C3烷基)-C(O)-，(C1-C3烷基)SO2-，或(C1-C3烷基)2NC(O)-；并且R24和R26各独立地为氢，C1-C6烷基，(C1-C6环烷基)-(CH2)a-，其中a为1或2，或者支链烷基。5.权利要求1的化合物，其中X1R3为乙基，甲硫基或甲磺酰基。6.权利要求1的化合物，其中R1为(C1-C6)烷基。7.权利要求1的化合物，其中Z为NR7R8，其中R7为苯基或由氟，氯，三氟甲基，硝基，甲基或甲氧基中的一个取代的苯基。8.权利要求7的化合物，其中R8为CH2CH2CH2O...

【专利技术属性】
技术研发人员：GM比里特，WM小韦尔奇，
申请(专利权)人：辉瑞大药厂，
类型：发明
国别省市：US[美国]