3-芳基-2-(1-取代的-4-哌啶基)-1(1-二)氧-3H-苯并[D]-异噻唑衍生物,其制备方法和作为神经递质功能调节剂的*技术

＊＊＊ 本发明专利技术涉及式Ⅰ的３－芳基－２－（１－取代的－４－哌啶基）－１，１－二氧－３Ｈ－苯并［ｄ］异噻唑和有关化合物，及其可药用酸加成盐和所存在的其旋光异构体，其中Ｘ和Ｙ独立地是卤素、低级烷基、低级烷氧基、芳基低级烷氧基、酰基、羟基、硝基、氨基、三氟甲基和氢；ｎ，ｐ和ｑ独立地是整数１或２；Ｒ为氢、低级烷基、芳基低级烷基、酰基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－ＯＲ↓［１］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＮＨＲ↓［１］、式（ａ）和（ｂ），其中Ｒ↓［１］是氢、低级烷基、芳基低级烷基、酰基或低级烷氧羰基；Ｚ是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或酰基；ｍ是整数２至４；ｓ是整数１或２。本发明专利技术式Ⅰ化合物可用作神经递质功能调节剂，例如用作血清素能和肾上腺素能的调节剂，且因此可用作抗抑郁剂；以及用作多巴胺能功能调节剂，并因此对加强多巴胺能活性会对其有帮助的那些疾病，如帕金森氏病有效。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
3－芳基－2－(1－取代的－4－哌啶基)－1(1－二)氧－3h－苯并[d]－异噻唑衍生物,其 ...的制作方法就我们所知，在此之前从未描述或提出过本专利技术化合物。本专利技术化合物为以下通式所示化合物及其可药用酸加成盐 其中X和Y独立是卤素、低级烷基、低级烷氧基、芳基低级烷氧基、酰基、羟基、硝基、低级烷基、氨基、三氟甲基或氢；n，p和q独立是整数1或2；R为氢、烷基、芳基低级烷基、酰基、-(CH2)m-OR1、-(CH2)mNHR1、 或 其中R1是氢、低级烷基、芳基低级烷基、酰基或低级烷氧羰基，m是整数2至4，Z是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或酰基，s是整数1或2。纵观说明书和附加的权利要求书，所给出的化学式或名称包括所有立体异构体(只要存在这种异构体)。此外，本专利技术还包括化合物I的生物前体和代谢产物。此处所用术语“生物前体”是指当引入(如摄取入)哺乳动物(如人)体内时，能够通过生物作用转化为化合物I的一种或多种化合物；所述生物前体的实例是被称作前药的公知类型化合物，但是生物前体绝不仅限于此。在上述定义中，术语“低级”是指含有1至6个碳原子的基团。术语“烷基”是指不含不饱和度的直链或支链烃基，如甲基、乙基、异丙基、2-丁基、新戊基、正己基；术语“烷氧基”是指由醚氧连接的烷基组成的一价取代基，其自由价键来自醚氧，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基等；术语“芳基”是指下式所示的苯基 其中Q和t定义如下；术语“芳基低级烷基”是指由低级亚烷基连接的芳基(如苯基、邻-甲苯基、间-甲氧基苯基等)组成并如下式所示的一价取代基，其自由价键来自低级亚烷基的碳； 其中Q是氢、卤素、硝基、低级烷基、低级烷氧基、低级酰基、CF3、NH2，以及t是整数1至3；术语“亚烷基”是衍生自低级支链或直链烷基并具有来自其中两个末端碳原子的价键的二价基，例如亚乙基(-CH2CH2-)、1，3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、亚异丙基(-CH(CH3)CH2-)等；术语“酰基”是指具有式-C(＝O)R2结构的取代基，其中R2是芳基或低级烷基；以及术语“卤素”是指由氟、氯、溴和碘组成的族的成员。本专利技术化合物通过下述方式制备，其中取代基R、R1、X、Y、Z和整数m、n、p、q、r和s定义如上。首先选择Hal是卤素的式II化合物， 所述化合物II是公知的，并且通常可以通过描述于Voegel’s Texbookof Practical Organic Chemistry 5th Ed，p.877(1)(作者B.S.Furniss，A.J. Hannaford，P.W.G. Smith，A.R. Tatchell)中的方法制备。使化合物II与式III胺 反应形成化合物(IV)， 化合物III是公知的，并可以通过Crider，A.M.；Floss，H.G.；Cassady，J，M.；Bradner，W.J.述于J.Med. Chem.(1980)，23(8).848-51中的方法制备，且其中许多是市售商品。发生在化合物II与化合物III间生成化合物IV的反应是在标准酰化反应条件下进行的；通常该反应在20至40℃下在氯代烃，如CH2Cl2、CHCl3或ClCH2CH2Cl存在下进行1至5小时得到化合物IV。接着，将化合物IV金属化，而后与下式所示醛缩合 形成下式所示化合物VI， 通常是在0至25℃下，在合适的金属化试剂(如正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等)存在下，化合物IV与化合物V在醚溶剂(如二甲氧基乙烷(DME)等)中反应1至2小时形成化合物VI。化合物VI通过环化脱水作用形成本专利技术化合物I。具有代表性的是在醚溶剂(如THF、乙醚等)中，化合物VI与选自无机酸(如浓硫酸等)、Mitsonobu试剂(如DEAD PPH3)等的常规环化脱水试剂反应1至2小时形成本专利技术化合物I。在化合物(I)中R为H的情况下，该化合物可以进一步与式R1-Hal(VII)反应，其中Hal是卤素且R1是除氢以外的所有R的取代基，如低级烷基等。该反应典型地在常规反应条件下进行，例如在偶极非质子溶剂(如DMF、DMSO等)中，在25至150℃下进行10至20小时形成R为R1的化合物I。本专利技术式(I)化合物用作神经递质功能的调节剂，例如，用作5-羟色胺素能和肾上腺素能的调节剂，且因此而用作抗抑郁剂；以及用作多巴胺能功能调节剂，且因此可有效地用于其中加强多巴胺能活性会对其有帮助的那些疾病，如帕金森氏病。即用下述的三种试验草案确定本专利技术化合物的生物活性(1)去甲肾上腺素(NE)摄取的抑制试验、(2)5-羟色胺(5HT)摄取的抑制试验、和(3)多巴胺(DA)摄取的抑制试验。下文对试验草案进行描述，一些本专利技术化合物的结果列于后面的表1中。大鼠整脑或下丘脑突触体的[3H]-去甲肾上腺素摄取抑制试验目的本试验用作阻断去甲肾上腺素摄取的潜在抗抑郁剂的生化筛选。介绍去甲肾上腺素(NE)的神经元再摄取机制是从突触间隙去除递质而灭活NE的最重要生理手段(1)。NE的摄取是通过可饱和的、立体有择的、高亲合力的、钠依赖性的、活性的转移系统完成的，通过使用薄切片的、匀浆的和纯化的突触体制剂可观察到上述转移系统存在于外周和中枢神经组织(2)。NE摄取被可卡因、苯乙基胺和三环抗抑郁剂强力抑制(3)，且还可被哇巴因、代谢抑制剂和苯氧基苯扎明抑制。临床有效的三环抗抑郁剂对NE摄取的抑制是情感性精神病的儿茶酚胺假说的重要环节(4)。在该系列化合物中，仲胺(如去郁敏)比叔胺(如丙咪嗪)的活性更强。在过去己对NE摄取的构效关系进行过广泛的研究。与NE内生水平相关的NE摄取有很大局部差异(7-9)。下丘脑显示出NE的最高水平和最大摄取。该区域用于进一步试验在整脑制备中显示活性的化合物。突触体[3H]-NE摄取是损害试验后去甲肾上腺素能神经元完整的有效标志，并可用作通过阻断再摄取机制而强化NE作用的化合物的测定。操作A.动物雄性CR Wistar大鼠(100-125g)B.试剂1、Krebs-Henseleit碳酸氢盐缓冲剂，pH7.4(KHBB)每批1升，含有以下盐。g/L mMNaCl6.92118.4KCl 0.354.7MgSO4·7H2O 0.292.2NHCO32.1024.9CaCl20.141.3用前加入葡萄糖 2mg/ml 11.1mM异烟酰异丙肼磷酸0.30mg/ml0.1mM盐用95％O2/5％CO2通气60分钟，校准pH(7.4±0.1)；然后加入牛血清白蛋白(Sigma cat#A-7906)1mg/ml。2、0.32M蔗糖21.9g蔗糖，加至200ml。3、L(-)-去甲肾上腺素酒石酸氢盐，得自Sigma Chemical Co.，在0.01N HCl中制成0.1mM储备溶液，该溶液用于稀释放射标记的NE的特异活性。4、左旋的-[环-2，5，6-3H]-去甲肾上腺素(40-50Ci/mmol)，得自New England Nuclear。试验中所需的[3H]-NE最终浓度是50nM。稀释因子是0.8，因此，制成的KHBB含有62.5nM[3H]-NE。KHBB加100ml。A)59.4μl，0.1mM NE＝ 59.4nMB)0.31nmoles，[3H]-NE＝ 本文档来自技高网...

【技术保护点】
以下通式所示化合物及其可药用酸加成盐和所存在的旋光异构体：＊＊＊其中Ｘ和Ｙ独立地是卤素、低级烷基、低级烷氧基、芳基低级烷氧基、酰基、羟基、硝基、氨基、三氟甲基和氢；ｎ，ｐ和ｑ独立地是整数１或２；Ｒ为氢、低级烷基、芳基低级烷基 、酰基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－ＯＲ↓［１］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＮＨＲ↓［１］、＊＊＊其中Ｒ↓［１］是氢、低级烷基、芳基低级烷基、酰基或低级烷氧羰基；Ｚ是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或酰基；ｍ是整数２至４，ｓ是 整数１或２。

【技术特征摘要】
US 1996-12-23 08/774,8661.以下通式所示化合物及其可药用酸加成盐和所存在的旋光异构体其中X和Y独立地是卤素、低级烷基、低级烷氧基、芳基低级烷氧基、酰基、羟基、硝基、氨基、三氟甲基和氢；n，p和q独立地是整数1或2；R为氢、低级烷基、芳基低级烷基、酰基、-(CH2)m-OR1、-(CH2)mNHR1、或其中R1是氢、低级烷基、芳基低级烷基、酰基或低级烷氧羰基；Z是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或酰基；m是整数2至4，s是整数1或2。2.如权利要求1所定义的化合物，其中R是芳基低级烷基、酰基、-(CH2)m-OR1或-(CH2)mNHR1。3.如权利要求1所定义的化合物，其中R是或4.如权利要求1所定义的化合物，所述化合物是2-(3-[4-[3-(4-氯苯基)-1，1-二氧-3H-苯并[d]异噻唑-2-基]哌啶-1-基]丙基)异吲哚-1，3-二酮或其可药用盐。5.如权利要求4所定义的化合物，其中所述盐是马来酸盐。6.如权利要求1所定义的化合物，所述化合物是2-[4-[3-(4-氯苯基)-1，1-二氧-3H-苯并[d]异噻唑-2-基]哌啶-1-基)-乙醇或其可药用盐。7.如权利要求6所定义的化合物，其中所述盐是马来酸盐。8.如权利要求1所定义的化合物，所述化合物是1-{4-[3-(4-氯苯基)-1，1-二氧-3H-苯并[d]异噻唑-2-基)-1-哌啶-1-基}-丙氧基-3-甲氧基苯基]-乙酮或其可药用盐。9.如权利要求8所定义的化合物，其中所述盐是马来酸盐。10.如权利要求1所定义的化合物，所述化合物是2-(1-苄基哌啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-2，3-二氢苯并[d]异噻唑-1，1-二氧化物或其可药用盐。11.如权利要求1所定义的化合物，所述化合物是3-(4-氟苯基)-2-(4-哌啶基)-2，3-二氢苯并[d]异噻唑-1，1-二氧化物或其可药用盐。12.如权利要求11所定义的化合物，其中所述盐是盐酸盐。13.如权利要求1所定义的化合物，所述化合物是3-(4-氯苯基)-2-(4-哌啶基)-2，3-二氢苯并[d]异噻唑-1，1-二氧化物或其可药用盐。14.如权利要求13所定义的化合物，其中所述盐是盐酸盐半水合物。15.如权利要求1所定义的化合物，所述化合物是2-(2-{4-[3-(4-氯苯基)-1，1-二氧-3H-苯并[d]异噻唑-2-基]哌啶-1-基}乙基)异吲哚-1，3-二酮或其可药用盐。16.如权利要求15所定义的化合物，其中所述盐是马来酸盐。17.一种抗抑郁组合物，所述组合物含有抗抑郁有效量的下式所示化合物、其可药用酸加成盐或所存在的旋光异构体其中X和Y独立是卤素、低级烷基、低级烷氧基、芳基低级烷氧基、酰基、羟基、硝基、氨基、三氟甲基或氢；n，p和q独立地是整数1或2；R为氢、低级烷基、芳基低级烷基、酰基、-(CH2)m-OR1、-(CH2)mNHR1、或其中R1是氢、低级烷基、芳基低级烷基、酰基或低级烷氧羰基；Z是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或酰基；m是整数2至4；s是整数1或2。18.如权利要求17所定义的组合物，其中R是氢、低级烷基和芳基低级烷基。19.如权利要求17所定义的组合物，其中R是氢、低级烷基、或20.如权利要求17定义的组合物，其中所述化合物是2-(3-[4-[3-(4-氯苯基)-1，1-二氧-3H-苯并[d]异噻唑-2-基]哌啶-1-基]丙基)-异吲哚-1，3-二酮或其可药用盐。21.如权利要求17所定义的组合物，其中所述化合物是马来酸盐。22.如权利要求17所定义的组合物，其中所述化合物是2-{4-[3-(4-氯苯基)-1，1-二氧-3H-苯并[d]异噻唑-2-基)哌啶-1-基)-乙醇或其可药用盐。23.如权利要求17所定义的组合物，其中所述盐是马来酸盐。24.如权利要求17所定义的组合物，其中所述化合物是1-{4-[3-(4-氯苯基)-1，1-二氧-3H-苯并[d]异噻唑-2-基)-1-哌啶-1-基}-丙氧基-3-甲氧基苯基]-乙酮或其可药用盐。25.如权利要求17所定义的组合物，其中所述盐是马来酸盐。26.如权利要求17所定义的组合物，其中所述化合物是2-...

【专利技术属性】
技术研发人员：GH美里曼，BS劳克曼，
申请(专利权)人：赫彻斯特马里恩鲁斯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]