具血管生成抑制性的噻二唑基哒嗪衍生物制造技术

本发明专利技术系有关右式化合物，＄其Ｎ－氧化物型、医药上可接受的酸加成盐及立体化学异构型，其中Ｒ＃＋［１］为氢、Ｃ＃－［１－６］烷基、Ｃ＃－［１－６］烷氧基、Ｃ＃－［１－６］烷硫基、胺基、单－或二（Ｃ＃－［１－６］烷基）胺基、Ａｒ＃＋［１］、Ａｒ＃＋［１］ＮＨ－、Ｃ＃－［３－６］环烷基、羟甲基或苄氧甲基；Ｒ＃＋［２］与Ｒ＃＋［３］为氢，或共同形成如式－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－的二价基；Ｒ＃＋［４］、Ｒ＃＋［５］与Ｒ＃＋［６］分别选自氢、卤素、Ｃ＃－［１－６］烷基、Ｃ＃－［１－６］烷氧基、三氟甲基、硝基、胺基、氰基、叠氮基、Ｃ＃－［１－６］烷氧基Ｃ＃－［１－６］烷基、Ｃ＃－［１－６］烷硫基、Ｃ＃－［１－６］烷氧羰基或Ｈｅｔ＃＋［１］；或当Ｒ＃＋［４］与Ｒ＃＋［５］相邻时，可共同形成如式－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ－的基团；Ａ为如式ＮＲ＃＋［７］、ＮＲ＃＋［７］－Ａｌｋ＃＋［１］－Ｘ－、ＮＲ＃＋［７］－Ａｌｋ＃＋［１］－Ｘ－Ａｌｋ＃＋［２］－、Ｏ－Ａｌｋ＃＋［１］－Ｘ－、Ｏ－Ａｌｋ＃＋［１］－Ｘ－Ａｌｋ＃＋［２］或Ｓ－Ａｌｋ＃＋［１］－Ｘ－的二价基；其中Ｘ为单键，－Ｏ－、－Ｓ－、Ｃ＝Ｏ、－ＮＲ＃＋［８］－或Ｈｅｔ＃＋［２］；Ｒ＃＋［７］为氢、Ｃ＃－［１－６］烷基、或Ａｒ＃＋［２］甲基；Ｒ＃＋［８］为氢、Ｃ＃－［１－６］烷基或Ａｒ＃＋［２］甲基；Ａｌｋ＃＋［１］为Ｃ＃－［１－６］亚烷基、Ａｌｋ＃＋［２］为Ｃ＃－［１－４］亚烷基；Ａｒ＃＋［１］与Ａｒ＃＋［２］为可视需要经取代的苯基；苯基；Ｈｅｔ＃＋［１］与Ｈｅｔ＃＋［２］为可视需要经取代的杂环；其具有血管生成抑制活性；并有关其制法、含其的组合物及其作为药物的用途。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术系有关作为血管生成抑制性的新颖3-(3-取代-1，2，4-噻二唑-5-基)哒嗪衍生物，及其制法；还涉及有关含其的组合物，及其作为药物的用途。血管生成作用，也即表皮细胞形成新血管的作用，在许多生理及病理生理过程中扮演重要角色。血管供应的发展为正常组织的生长、成熟与维持所必需。其也是伤口愈合所必需。血管生成作用对固体肿瘤生成及转移很重要且涉及许多种其它病理症状，如新血管青光眼、糖尿病性视网膜病、牛皮癣及类风湿关节炎。这类病症的特征为血管生成作用提高，此期间休眠的内皮细胞活化，分解细胞外母质障壁，增殖，并移动形成新血管。为了控制这类依赖血管生成作用的病症，极需使用具有血管生成抑制性质的化合物。相关技术已揭示数种抑制血管生成作用的化合物，也称为血管阻滞剂、血管抑制剂或血管生成拮抗剂。例如皮质固醇为一种熟知的血管生成抑制剂(福克曼(Folkman))等人，Science 2301375，1985，“在含有肝素或肝素片断下抑制血管生成作用的一类新颖类固醇(“Anew class of steroids inhibits angiogensis in the presenceof heparin or a heparin fragment”)；福克曼等人，Science 221719，1983，”于羟基-脱氢皮质酮存在下，由肝素或肝素片断引起的血管生成抑制作用及肿瘤复原作用(Angiogenesis inhibition andtumor regression caured by heparin or a heparin fragmentin the presence of cortisone)。EP0,398,427(1990年11月22日公告)揭示抗鼻病毒的哒嗪胺类，且EP0,435,381(1991年7月3日公告)说明具有抗细小核糖核酸病毒活性的哒嗪胺类(pyridazinamines)EP0,429,344(1991年5月29日公告)揭示作为胆碱能激动剂的胺基哒嗪衍生物。本专利技术化合物不同于先有技术化合物的处在于其必定经噻二唑基部分取代，特别是，这类化合物意外地具有血管生成抑制性质。本专利技术系有关下式化合物 其N-氧化物型、医药上可接受的酸加成盐及立体化学异构型，其中R1为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、胺基、单-或二(C1-6烷基)胺基、Ar1、Ar1NH-、C3-6环烷基、羟甲基或苄氧甲基；R2与R3为氢，或共同形成如下式的二价基-CH＝CH-CH＝CH-；R4、R5与R6分别选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、硝基、胺基、氰基、叠氮基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧羰基或Het1；或当R4与R5相邻时，可共同形成如式-CH＝CH-CH＝CH-的基；A为如下式的二价基 (a-1)，-O-Alk1-X- (a-4)， (a-2)，-O-Alk1-X-Alk2-(a-5)，或 (a-3)，-S-Alk1-X- (a-6)其中X为单键，-O-、-S-、C＝O、-NR8或Het2；R7为氢、C1-6烷基或Ar2甲基；R8为氢、C1-6烷基或Ar2甲基；Alk1为C1-6亚烷基；Alk2为C1-4亚烷基；Ar1为苯基；经1、2或3个分别选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三卤甲基、胺基或硝基的取代基取代的苯基；Ar2为苯基；经1、2或3个分别选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三卤甲基、胺基或硝基的取代基取代的苯基；Het1为选自下列的单环杂环噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、或噁唑啉基；且各单环杂环可视需要于碳原子上经C1-4烷基取代；及Het2为四氢呋喃；经C1-6烷基取代的四氢呋喃；二氧六环；经C1-6烷基取代的二氧六环；二氧戊环；或经C1-6烷基取代的二氧戊环。上述定义及下文中采用的“卤素”一般指氟、氯、溴及碘；C1-4烷基的定义为含1至4个碳原子的直链及分支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基等等；C1-6烷基包括C1-4烷基及含有5至6个碳原子的其较高碳数同系物，例如戊基、2-甲基丁基、己基、2-甲基戊基等等；C2-4亚烷基指含有2至4个碳原子的二价直链与分支链的饱和烃基，例如1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基等等；C1-4亚烷基包括C2-4亚烷基及亚甲基；及C1-6亚烷基包括C1-4亚烷基，及含有5至6个碳原子的其较高碳数同系物，例如1，5-戊二基、1，6-己二基等等。“C＝O”指羰基。本专利技术化合物中，二价基A为(a-2)或(a-3)时，-NR7-部分的氮最好连接该化合物的哒嗪基部分。同样地，二价基A为(a-4)、(a-5)或(a-6)时，氧或硫原子最好连接哒嗪基部分。二价基A的实例为例如 上述医药上可接受的酸加成盐包括式(I)化合物可形成的医药活性非毒性酸加成盐。具有碱性性质的式(I)化合物可经适当酸处理，转化成其医药上可接受的酸加成盐。适当酸包括例如无机酸如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸；硫酸；硝酸；磷酸；等等酸类；或有机酸例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己胺磺酸、水杨酸、对胺基水杨酸、二羟萘酸、等等酸类。酸加成盐一词也包括式(I)化合物可形成的水合物及溶剂加成盐。这类形式实例为例如水合物、醇盐，等等。上文采用的式(I)化合物的立体化学异构型一词指式(I)化合物中，由相同键结的相同原子但具有无法交换的不同立体结构构成的所有可能化合物。除非另外说明，否则化合物的化学式涵括该化合物可能具有的所有可能立体化学异构型的混合物。该化合物可包含该化合物基本分子结构的所有非对映异构物及/或对映异构物。本专利技术范围内包括式(I)化合物所有立体化学异构型的纯型或其互相的混合物。有些式(I)化合物也可呈其互变异构型。虽然上式中并未指明这类形式，但仍包括在本专利技术范围内。式(I)化合物的N-氧化物型包括这类式(I)化合物中，一个或数个氮原子被氧化成所谓N-氧化物，特别是其中一个哒嗪氮被氧化的N-氧化物。下文中采用的“式(I)化合物”一词也包括医药上可接受的酸加成盐型及所有立体化学异构型。一类有利的化合物包括式(I)化合物中，符合下列一项或多项条件的a)R1为氢，C1-6烷基，胺基或二(C1-6烷基)胺基；b)R2与R3为氢；c)R4、R5与R6分别选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、硝基、C1-6烷氧碳基或Hat1。d)二价基A为(a-2)或(a-3)，其中R7为氢或C1-6烷基，或A为(a-6)，其中X为O；该(a-2)、(a-3)或(a-6)中的Alk1为C2-4亚烷基较佳。一类特定化合物为这样的式(I)化合物，其中R1为氢，C1-4烷基或二(C1-4烷基)胺基；R2与R3为氢；R4、R5与R6分别选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、硝基、C1-4烷氧羰基或Het1；且二价基A为(a-2)或(a-3)、(a-4)或(a-6)，其中Alk1为C2-4亚烷基较佳。一类较佳化合物为这样的式(I)化合物。其中二价基A为(a-2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）化合物： ＊＊＊ （Ⅰ）， 其Ｎ－氧化物型、医药上可接受的酸加成盐、及立体化学异构型，其中 Ｒ↑［１］为氢、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷硫基、胺基、单－或二（Ｃ↓［１－６］烷基）胺基、Ａｒ↑［１］、Ａｒ↑［１］ＮＨ－、Ｃ↓［３－６］环烷基、羟甲基或苄氧甲基； Ｒ↑［２］与Ｒ↑［３］为氢，或共同形成如下式的二价基 －ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－； Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］与Ｒ↑［６］分别选自：氢、卤素、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、三氟甲基、硝基、胺基、氰基、叠氮基、Ｃ↓［１－６］烷氧基－Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷硫基、Ｃ↓［１－６］烷氧羰基或Ｈｅｔ↑［１］； 或当Ｒ↑［４］与Ｒ↑［５］相邻时，可共同形成如式－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－的基； Ａ为如下式的二价基 ＊＊＊ （ａ－１），－Ｏ－Ａｌｋ↑［１］－Ｘ－ （ａ－４）， －＊－Ａｌｋ↑［１］－Ｘ－ （ａ－２）， －Ｏ－Ａｌｋ↑［１］－Ｘ－Ａｌｋ↑［２］－ （ａ－５），或 －＊－Ａｌｋ↑［１］－Ｘ－Ａｌｋ↑［２］－ （ａ－３）， －Ｓ－Ａｌｋ↑［１］－Ｘ－ （ａ－６）； 其中Ｘ为单键，－Ｏ－、－Ｓ－、Ｃ＝Ｏ、－ＮＲ↑［８］－或Ｈｅｔ↑［２］； Ｒ↑［７］为氢、Ｃ↓［１－６］烷基或Ａｒ↑［２］甲基； Ｒ↑［８］为氢、Ｃ↓［１－６］烷基或Ａｒ↑［２］甲基； Ａｌｋ↑［１］为Ｃ↓［１－６］亚烷基； Ａｌｋ↑［２］为Ｃ↓［１－４］亚烷基； Ａｒ↑［１］为苯基；经１、２或３个分别选自卤素、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、三卤甲基、胺基或硝基的取代基取代的苯基； Ａｒ↑［２］为苯基；经１、２或３个分别选自卤素、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、三卤甲基、胺基或硝基的取代基取代的苯基； Ｈｅｔ↑［１］为选自下列的单环杂环：＊唑基、异＊唑基、＊二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、或＊唑啉基；且各单环杂环可视需要于碳原子上经Ｃ↓［１－４］烷基取代；及 Ｈｅｔ↑［２］为四氢呋喃；经Ｃ↓［１－６］烷基取代的四氢呋喃；二氧六环；经Ｃ↓［１－６］烷基取代的二氧六环；二氧戊环；或经Ｃ↓［１－６］烷基取代的二氧戊环。...

【技术特征摘要】
EP 1997-6-24 97201930.1;US 1997-7-10 60/052,1941.一种式(I)化合物其N-氧化物型、医药上可接受的酸加成盐、及立体化学异构型，其中R1为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、胺基、单-或二(C1-6烷基)胺基、Ar1、Ar1NH-、C3-6环烷基、羟甲基或苄氧甲基；R2与R3为氢，或共同形成如下式的二价基-CH＝CH-CH＝CH-；R4、R5与R6分别选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、硝基、胺基、氰基、叠氮基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧羰基或Het1；或当R4与R5相邻时，可共同形成如式-CH＝CH-CH＝CH-的基；A为如下式的二价基(a-1)，-O-Alk1-X- (a-4)，(a-2)，-O-Alk1-X-Alk2-(a-5)，或(a-3)，-S-Alk1-X- (a-6)；其中X为单键，-O-、-S-、C＝O、-NR8-或Het2；R7为氢、C1-6烷基或Ar2甲基；R8为氢、C1-6烷基或Ar2甲基；Alk1为C1-6亚烷基；Alk2为C1-4亚烷基；Ar1为苯基；经1、2或3个分别选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三卤甲基、胺基或硝基的取代基取代的苯基；Ar2为苯基；经1、2或3个分别选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三卤甲基、胺基或硝基的取代基取代的苯基；Het1为选自下列的单环杂环噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、或噁唑啉基；且各单环杂环可视需要于碳原子上经C1-4烷基取代；及Het2为四氢呋喃；经C1-6烷基取代的四氢呋喃；二氧六环；经C1-6烷基取代的二氧六环；二氧戊环；或经C1-6烷基取代的二氧戊环。2.根据权利要求1的化合物，其中R1为氢，C1-6烷基或二(C1-6烷基)胺基；R2与R3为氢；R4、R5与R6分别选自氢、卤素、C1-4烷基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：RA斯托克布勒克斯，MA瑟斯特斯，MJM范德阿尔，MGM卢伊克斯，M威廉斯，RW图曼，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]