抗病毒有效的环丙烷衍生物的制备方法及所用中间体技术

本发明专利技术涉及通式（ａ）代表的抗病毒有效的环丙烷衍生物的制备方法及所用中间体，其中Ｂ代表嘌呤衍生物残基。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请系申请日为1995年3月30日、申请号为99104750.8、专利技术名称为“抗病毒有效的环丙烷衍生物的制备方法及所用中间体”的专利技术专利申请的分案申请。本专利技术涉及抗病毒有效的环丙烷衍生物的制备方法及所用中间体。下面通式(a)代表的化合物已知具有有效的抗病毒活性(JP-A-5/78357)。 不过，上述出版物中所述的方法是包括中间体的保护和脱保护的费时方法，不适合于工业规模的生产。本专利技术人发现，通式(I)的环丙烷衍生物可简便而高产率地制备上述通式(a)化合物， 其中B代表嘌呤衍生物残基。在通式(I)中，B可以是鸟嘌呤残基，腺嘌呤残基，2-氨基-4-氯嘌呤残基，黄嘌呤残基，次黄嘌呤残基，2，6-二氨基嘌呤残基或2-氨基嘌呤残基，和优选为鸟嘌呤-9-基，2-氨基-6-氯嘌呤-9-基，2-乙酰胺基-6-氯嘌呤-9-基，2-乙酰胺基-6-(N，N-二苯基氨基甲酰基)氧嘌呤-9-基，2-氨基-6-苄氧嘌呤-9-基，2-氨基-6-(甲氧乙氧)嘌呤-9-基或腺嘌呤-9-基。按照本专利技术，通式(I)化合物可以例如如下制备 其中X代表离去基团和B的定义同上。更确切地说，通式(I)化合物的羟基转化为离去基团如卤素或磺酰氧基，形成化合物(2)，然后，再在碱如碳酸钾存在下与嘌呤衍生物反应，得到本专利技术的化合物。当化合物(1)被卤化时，它可以与四溴化碳，四氯化碳，溴或N-溴玻珀酰亚胺在三烷基膦或三苯基膦存在下反应，或用卤化剂如亚硫酰氯或三溴化磷卤化。典型地，当应用三苯膦和四氯化碳时，用1.1-3最好1.2-2当量三苯膦和1.1-100最好1.5-5当量四氯化碳，反应在溶剂如二氯甲烷，二氯乙烷和二甲基甲酰胺中，在-20-40℃最好0-30℃下进行5分钟-3小时。在这样的方法中，可以存在0.1-2当量的碱如三乙胺和吡啶。当用亚硫酰氯作卤化剂时，反应在1-2当量碱如三乙胺和吡啶存在下，用1-2当量亚硫酰氯，在溶剂如二氯甲烷中于0-50℃下进行5分钟-3小时。在转化为磺酰氧基的情形中，反应可以在1-2当量碱如三乙胺和吡啶存在下，用1-2当量甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯，在溶剂如二氯甲烷和乙酸乙酯中，在0-50℃下进行5分钟-10小时。化合物(2)与嘌呤衍生物的反应，可以通过加化合物(2)到嘌呤衍生物中，在基于嘌呤衍生物其量为1-3最好为1-1.1当量的碱如碳酸钠钾和氢化钠存在下，在极性溶剂如二甲基甲酰胺，乙腈和四氢呋喃中，于0-80℃进行1-72小时。在该反应过程中，可以加冠醚如18-冠-6以加速反应。上述反应中的原料，即(3-氧杂-2-氧代双环己烷-1-基)甲醇(化合物(1))是新化合物，并可按以下方法制备 其中R1代表低级烷基，和R2代表低级烷基或芳基。化合物(4)可按已和方法，通过在碱如醇钠存在下丙二酸二烷酯与表氯醇反应而获得(Hely.Chim.Acta，72，1301(1989))。在这样的反应中，通过使用光学活性的表氯醇可以得到光学活性的化合物(4)，而其绝对结构可以保留在化合物(1)和化合物(3)中。化合物(4)通过以碱如氢氧化钠和氢氧化钾皂化，接着，用适当的酸如盐酸和硫酸环化为内酯，可容易地转化为化合物(5)。化合物(5)与0.8-1.2当量还原剂如乙硼烷在极性溶剂如四氢呋喃中反应，直接得到目标化合物(1)。另外，化合物(5)通过与1-10当量亚硫酰氯反应转化为化合物(6)，然后，与0.5-2当量还原剂如硼氢化钠在极性溶剂如二恶烷和二甘醇二甲醚中反应转化为化合物(1)。再者，化合物(5)通过与1-2当量氯甲酸酯在1-2当量碱如三乙胺和吡啶存在下在溶剂如四氢呋喃中反应转化为化合物(7)，然后，与0.5-5当量还原剂如硼氢化钠反应转化为化合物(1)。可以得到化合物(1)的另一方法如下 其中R1定义如上，和R3和R4各自为氢或烷基。化合物(4)与1-10当量胺如氨，在溶剂如乙醇和甲醇中反应得到化合物(8)，向化合物(8)中加5-20当量还原剂如硼氢化钠，得到化合物(9)。然后，用适当的酸如盐酸和硫酸水介该酰胺，使其环化为内酯环，得到化合物(1)。制备化合物(1)的再一方法如下所建议 其中R1的定义如上，和M代表碱金属或碱土金属。化合物(4)与0.8-1.2当量碱如氢氧化钠，在溶剂如乙醇和甲醇中反应，得到化合物(10)，再与0.5-20当量还原剂如硼氢化钠反应得到化合物(11)。然后，加适当的酸如盐酸和硫酸使环化为内酯环，得到化合物(1)。本专利技术的通式(I)代表的环丙烷衍生物(化合物(3))与0.5-20当量还原剂如硼氢化钠在适当溶剂如乙醇，甲醇和水等中反应，可以转化为具有有效抗病毒活性的通式(a)代表的化合物(化合物(12))。 其中B的定义同上。当B是2-氨基-6-氯嘌呤，2-乙酰胺基-6-氯嘌呤，2-乙酰胺基-6-(N，N-二苯基氨基甲酰基)氧嘌呤，2-氨基-6-苄氧基嘌呤或2-氨基-6-(甲氧基乙氧基)嘌呤等时，通过适当的方式如酸水解，碱水解和还原，碱部分可以转化为嘌呤。最好是在内酯环还原之前进行嘌呤的转化。通式(I)的环丙烷衍生物及其前体化合物(3-氧杂-2-氧代双环己烷-1-基)甲醇包括它们的外消旋物，光学异构体和立体异构体。如上所述，通过使用光学活性表氯醇，如上所述可制得任何光学活性异构体。另外，通过光学解析柱色谱或通过用非对映体的盐分级结晶可以解析任何中间体或最终产物。本专利技术的具体方案进一步叙述于下面的实例中。关于实例中的相对构型，认为环丙烷部分是在一平面上，位于平面下的取代基以“α”代表，而位于平面上的取代基以“β”代表。实例1(3-氧杂-2-氧代双环己烷-1-基]甲醇的制备方法13-氧杂-2-氧代双环己烷-1-羧酸乙酯的制备在氩气氛中0℃下，2.42g(105m mol)金属钠溶解于200ml乙醇中。加16.7g(110m mol)丙二醇二乙酯，然后，于室温下滴加溶解于5ml乙醇中的7.8ml(100m mol)表氯醇。所得溶液在75℃下加热20小时，然后，冷至0℃，滤出生成的沉淀。减压浓缩滤液，于残余物中加水，然后，用二氯甲烷提取。用无水硫酸钠干燥有机层，蒸掉溶剂。用硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1-1∶1)提纯残余物，得到12.0g(70m mol，70％)的标题化合物。无色油状物FD质谱170(M+)1H-NMR(CDCl3)δ1.31(t，J＝7.1Hz，3H)，1.37(dd，J＝4.8，5.4Hz，1H)，2.08(dd，J＝4.8，8.0Hz，1H)，2.72(m，1H)，4.18(d，J＝9.6Hz，1H)，4.27(q，J＝7.1Hz，2H)，4.36(dd，J＝4.5，9.6Hz，1H)方法23-氧杂-2-氧代双环己烷-1-羧酸的制备将5.10g(30.0m mol)3-氧杂-2-氧代双环己烷-1-羧酸乙酯溶解于80ml IN氢氧化钠水溶解中，于室温下搅拌4小时。减压浓缩溶剂至约40ml，加10ml浓盐酸调节pH至1或更低，然后，将混合物吸附于以0.1N盐酸平衡过的树脂(SEPABEADSSP-207，Mitsubishi Kasei)。在用120ml 0.1N盐酸和80ml水洗涤树脂后，用300ml 20％甲醇水溶液洗提产物，得到3.85g(27.0m mol，90％)标题化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅱ）代表的（３－氧杂－２－氧代双环［３．１．０］己烷－１－基］甲醇： ＊＊＊ （Ⅱ）。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：大西智之，辻尚志，松泽俊博，
申请(专利权)人：味之素株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]