【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及具有抗癌活性的新型类维生素A衍生物或其可药用盐、所述化合物的生产方法和包括所述化合物作为活性组分的抗癌药物组合物。
技术介绍
已经开发了许多用于预防和治疗癌症的特定化学物质。这类抗癌物质的代表性实例包括维生素A(视黄醇)和类维生素A。美国专利US4,310,546中公开了N-(4-酰氧基苯基)-全反式-视黄酰胺(retinamide),美国专利US4,323,581中公开了N-(4-羟基苯基)-全反式-视黄酰胺,且美国专利US4,665,098中公开了称作fenretimide的N-(4-羟基苯基)视黄酰胺。类维生素A通过与存在于细胞核中的RAR(视黄酸受体)或RXR(类维生素A的X受体)结合以有助于RAR/RXR的转录活性而与细胞分化和个体发育有关。已知这些化合物通过与转录激活物AP-1(激活蛋白-1)间接发生相互作用并抑制AP-1活性以防止涉及癌症发展和转移的AP-1的靶基因表达而发挥出抗癌作用(Yang-Yen H.F.等《新生物学》(New Biol.)31206-1219,1991)。另外已知视黄醇类和类维生素A抑制细胞过度增殖并诱导分化或编程性细胞死亡且由此可能用于预防和治疗癌症(Hong W.K.和Itri L.M.,《生物化学与药物》(Biol.Chem.Med.)第2版,Sporn等编辑,New YorkRaven Press;597-630,1994)。然而,类维生素A的治疗用途受到限制,因为这些化合物伴随有由类维生素A与其受体结合而活化的某些蛋白质引起的不良副作用,例如皮肤刺激、对器官的毒性和器官畸形(Hathcoc ...
【技术保护点】
通式Ⅰ的化合物或其可药用盐: *** (Ⅰ) 其中 (i)X是O、NH或S;R↑[1]和R↑[2]可以相同或不同,它们各自独立为-OH、-SH、-NH↓[2]、-COOH、-R(CH↓[2])↓[m]CH↓[3]、-RCOCO(CH↓[2])↓[m]CH↓[3]、-RCO(CH↓[2])↓[m]CHCH↓[3]CH↓[3]、-RCO(CH↓[2])↓[m]NR↑[4]CH↓[3]、-RCOCHOH(CH↓[2])↓[m]CH↓[3]、-RCOCH↓[2](CH↓[2])↓[m]CH↓[3]、-RCOCH↓[2]CHOH(CH↓[2])↓[m]CH↓[3]、-RCOCH↓[2](CH↓[2])↓[m]COOH、-RSO↓[2]CH↓[2](CH↓[2])↓[m]CH↓[3]、-RPO↓[2](OH)CH↓[2](CH↓[2])↓[m]CH↓[3]或RCOCH(NHCOCH↓[3])CH↓[2]CH↓[2]CONH↓[2],其中各R为CH↓[2]、O、NH或S,R↑[4]是H或C↓[1]-C↓[6]烷基,且各m为0-5的整数;而R↑[3]是H; (ii)X与上述所 ...
【技术特征摘要】
KR 2001-5-29 2001-0029813;KR 2002-3-20 2002-0015011.通式I的化合物或其可药用盐 其中(i)X是O、NH或S;R1和R2可以相同或不同,它们各自独立为-OH、-SH、-NH2、-COOH、-R(CH2)mCH3、-RCOCO(CH2)mCH3、-RCO(CH2)mCHCH3CH3、-RCO(CH2)mNR4CH3、-RCOCHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCH3、-RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCOOH、-RSO2CH2(CH2)mCH3、-RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3或RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2,其中各R为CH2、O、NH或S,R4是H或C1-C6烷基,且各m为0-5的整数;而R3是H;(ii)X与上述所定义的相同;R1和R3可以相同或不同,它们各自独立为-OH、-SH、-NH2、-COOH、-R(CH2)mCH3、-RCOCO(CH2)mCH3、-RCO(CH2)mCHCH3CH3、-RCO(CH2)mNR4CH3、-RCOCHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCH3、-RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCOOH、-RSO2CH2(CH2)mCH3、-RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3或RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2,其中各R为CH2、O、NH或S,R4是H或C1-C6烷基,且各m为0-5的整数;而R2是H;(iii)X与上述所定义的相同;R1是-OH、-SH、-NH2、-COOH、-R(CH2)mCH3、-RCOCO(CH2)mCH3、-RCO(CH2)mCHCH3CH3、-RCO(CH2)mNR4CH3、-RCOCHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCH3、-RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCOOH、-RSO2CH2(CH2)mCH3、-RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3或RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2,其中各R为CH2、O、NH或S,R4是H或C1-C6烷基,且各m为0-5的整数;R2是H;而R3是H、OH或Cl;(iv)X与上述所定义的相同;R3是-OH、-SH、-NH2、-COOH、-R(CH2)mCH3、-RCOCO(CH2)mCH3、-RCO(CH2)mCHCH3CH3、-RCO(CH2)mNR4CH3、-RCOCHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCH3、-RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCOOH、-RSO2CH2(CH2)mCH3、-RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3或RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2,其中各R为CH2、O、NH或S,R4是H或C1-C6烷基,且各m为0-5的整数;R2是H;而R1是H、OH或Cl;或(v)X与上述所定义的相同;R1、R2和R3可以相同或不同,它们各自独立为-OH、-SH、-NH2、-COOH、-R(CH2)mCH3、-RCOCO(CH2)mCH3、-RCO(CH2)mCHCH3CH3、-RCO(CH2)mNR4CH3、-RCOCHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCH3、-RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCOOH、-RSO2CH2(CH2)mCH3、-RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3或RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2,其中各R为CH2、O、NH或S,R4是H或C1-C6烷基,且各m为0-5的整数。2.权利要求1所述的化合物或其可药用盐,它选自下列化合物组成的组2. 2-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-环己-1-烯基)-壬-2,4,6,8-四烯酰基氨基]-5-羟基-苯基丁酸酯(KCBG10);5-丁酰氧基-2-[3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-环己-1-烯基)-壬-2,4,6,8-四烯酰基氨基]-苯基丁酸酯(KCBG09);2-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-环己-1-烯基)-壬-2,4,6,8-四烯酰基氨基]-5-羟基-苯基丙酸酯(KCBG15);2-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-环己-1-烯基)-壬-2,4,6,8-四烯酰基氨基]-5-羟基-苯基-2-氧代-丙酸酯(KCBG22);2-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-环己-1-烯基)-壬-2,4,6,8-四烯酰基氨基]-5-羟基-苯基-(二甲氨基)-乙酸酯(KCBG23);4-(4-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-1-环己烯基)-2,4,6,8-壬四烯酰基]氨基苯氧基)-4-氧代丁酸(KCBG32);2-丁酰氧基-5-(2E,4E,6E,8E)-[3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-环己-1-烯基)-壬-2,4,6,8-四烯酰基氨基]-苯基丁酸酯(KCBG34);5-(2E,4E,6E,8E)-[3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-环己-1-烯基)-壬-2,4,6,8-四烯酰基氨基]-2-羟基-苯基丁酸酯(KCBG35);2-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-环己-1-烯基)-壬-2,4,6,8-四烯酰基氨基]-5-羟基-苯基-2-氧代丁酸酯(KCBG38);2-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-环己-1-烯基)-壬-2,4,6,8-四烯酰基氨基]-5-羟基-苯基-3-羟基-丁酸酯(KCBG39);(2E,4E,6E,8E)-[3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-环己-1-烯基)-壬-2,4,6,8-四烯酰基氨基]-(4-丁酰氨基)-苯基酰胺(KCBG40);(2E,4E,6E,8E)-[3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-环己-1-烯基)-壬-2,4,6,8-四烯酰基氨基]-(3-丁氨基-4-羟基)-苯基酰胺(KCBG41);4-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-1-环己烯基)-2,4,6,8-壬四烯酰基]氨基苯基-1-丁磺酸酯(KCBG43);4-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-1-环己烯基)-2,4,6,8-壬四烯酰基]氨基苯基-2-氧代丙酸酯(KCBG45);4-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-1-环己烯基)-2,4,6,8-壬四烯酰基]氨基苯基-2-氧代丁酸酯(KCBG47);4-(4-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-1-环己烯基)-2,4,6,8-壬四烯酰基]氨基苯氧基)-4-氧代丁酸(KCBG50);4-(4-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-1-环己烯基)-2,4,6,8-壬四烯酰基]氨基苯氧基)-氧代-己二酸(KCBG51);4-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-环己-1-烯基)-壬-2,4,6,8-四烯酰基氨基]-苯基-2-乙酰氨基-4-氨基甲酰基-丁酸酯(KCBG52);4-(4-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-1-环己烯基)-2,4,6,8-壬四烯酰基]氨基苯氧基)-氧代-庚二酸(KCBG53);4-(4-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-1-环己烯基)-2,4,6,8-壬四烯酰基]氨基苯氧基)-氧代-辛二酸(KCBG54);和4-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-1-环己烯基)-2,4,6,8-壬四烯酰基]氨基苯基-丁酸酯(KCBG60)。3.生产通式I化合物或其可药用盐的方法 其中(i)X是O、NH或S;R1和R2可以相同或不同,它们各自独立为-OH、-SH、-NH2、-COOH、-R(CH2)mCH3、-RCOCO(CH2)mCH3、-RCO(CH2)mCHCH3CH3、-RCO(CH2)mNR4CH3、-RCOCHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCH3、-RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCOOH、-RSO2CH2(CH2)mCH3、-RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3或RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2,其中各R为CH2、O、NH或S,R4是H或C1-C6烷基,且各m为0-5的整数;而R3是H;(ii)X与上述所定义的相同;R1和R3可以相同或不同,它们各自独立为-OH、-SH、-NH2、-COOH、-R(CH2)mCH3、-RCOCO(CH2)mCH3、-RCO(CH2)mCHCH3CH3、-RCO(CH2)mNR4CH3、-RCOCHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCH3、-RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCOOH、-RSO2CH2(CH2)mCH3、-RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3或RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2,其中各R为CH2、O、NH或S,R4是H或C1-C6烷基,且各m为0-5的整数;而R2是H;(iii)X与上述所定义的相同;R1是-OH、-SH、-NH2、-COOH、-R(CH2)mCH3、-RCOCO(CH2)mCH3、-RCO(CH2)mCHCH3CH3、-RCO(CH2)mNR4CH3、-RCOCHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCH3、-RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCOOH、-RSO2CH2(CH2)mCH3、-RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3或RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2,其中各R为CH2、O、NH或S,R4是H或C1-C6烷基,且各m为0-5的整数;R2是H;而R3是H、OH或Cl;(iv)X与上述所定义的相同;R3是-OH、-SH、-NH2、-COOH、-R(CH2)mCH3、-RCOCO(CH2)mCH3、-RCO(CH2)mCHCH3CH3、-RCO(CH2)mNR4CH3、-RCOCHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCH3、-RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCOOH、-RSO2CH2(CH2)mCH3、-RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3或RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2,其中各R为CH2、O、NH或S,R4是H或C1-C6烷基,且各m为0-5的整数;R2是H;而R1是H、OH或Cl;或(v)X与上述所定义的相同;R1、R2和R3可以相同或不同,它们各自独立为-OH、-SH、-NH2、-COOH、-R(CH2)mCH3、-RCOCO(CH2)mCH3、-RCO(CH2)mCHCH3CH3、-RCO(CH2)mNR4CH3、-RCOCHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCH3、-RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCOOH、-RSO2CH2(CH2)mCH3、-RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3或RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2,其中各R为CH2、O、NH或S,R4是H或C1-C6烷基,且各m为0-5的整数;该方法包括下列步骤使视黄酸与通式II的化合物反应, 其中X与上述所定义的相同;且就制备上述通式I的(i)类化合物而言,R5和R6各自独立为OH、NH2或SH且R7是H或Cl;就制备上述通式I的(ii)类化合物而言,R5和R7各自独立为OH、NH2或SH且R6是H;就制备上述通式I的(iii)类化合物而言,R5是OH、NH2或SH,R6是H且R7是H、OH或Cl;就制备上述通式I的(iv)类化合物而言,R5是H、OH或Cl,R6是H且R7是OH、NH2或SH;或就制备上述通式I的(v)类化合物而言,R5、R6和R7各自独立为OH、NH2或SH;从而形成通式III的化合物 其中X、R5、R6和R7与上述所定义的相同;且使通式III的化合物与通式IV的化合物反应W-Y (IV)其中W是-OH、-SH、-NH2、-COOH、-R(CH2)mCH3、-RCOCO(CH2)mCH3、-RCO(CH2)mCHCH3CH3、-RCO(CH2)mNR4CH3、-RCOCHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCH3、-RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCOOH、-RSO2CH2(CH2)mCH3、-RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3或RCOCH(NCOCH3)CH2CH2CONH2且Y是OH或Cl;从而形成上述通式I的化合物。4.权利要求3所述的方法,其中所述的通式I的化合物选自下列化合物组成的组2. 2-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-环己-1-烯基)-壬-2,4,6,8-四烯酰基氨基]-5-羟基-苯基丁酸酯(KCBG10);5-丁酰氧基-2-[3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-环己-1-烯基)-壬-2,4,6,8-四烯酰基氨基]-苯基丁酸酯(KCBG09);2-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-环己-1-烯基)-壬-2,4,6,8-四烯酰基氨基]-5-羟基-苯基丙酸酯(KCBG15);2-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-环己-1-烯基)-壬-2,4,6,8-四烯酰基氨基]-5-羟基-苯基-2-氧代-丙酸酯(KCBG22);2-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-环己-1-烯基)-壬-2,4,6,8-四烯酰基氨基]-5-羟基-苯基-(二甲氨基)-乙酸酯(KCBG23);4-(4-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-1-环己烯基)-2,4,6,8-壬四烯酰基]氨基苯氧基)-4-氧代丁酸(KCBG32);2-丁酰氧基-5-(2E,4E,6E,8E)-[3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-环己-1-烯基)-壬-2,4,6,8-四烯酰基氨基]-苯基丁酸酯(KCBG34);5-(2E,4E,6E,8E)-[3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-环己-1-烯基)-壬-2,4,6,8-四烯酰基氨基]-2-羟基-苯基丁酸酯(KCBG35);2-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-环己-1-烯基)-壬-2,4,6,8-四烯酰基氨基]-5-羟基-苯基-2-氧代丁酸酯(KCBG38);2-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-环己-1-烯基)-壬-2,4,6,8-四烯酰基氨基]-5-羟基-苯基-3-羟基-丁酸酯(KCBG39);(2E,4E,6E,8E)-[3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-环己-1-烯基)-壬-2,4,6,8-四烯酰基氨基]-(4-丁酰氨基)-苯基酰胺(KCBG40);(2E,4E,6E,8E)-[3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-环己-1-烯基)-壬-2,4,6,8-四烯酰基氨基]-(3-丁氨基-4-羟基)-苯基酰胺(KCBG41);4-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-1-环己烯基)-2,4,6,8-壬四烯酰基]氨基苯基-1-丁磺酸酯(KCBG43);4-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-1-环己烯基)-2,4,6,8-壬四烯酰基]氨基苯基-2-氧代丙酸酯(KCBG45);4-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-1-环己烯基)-2,4,6,8-壬四烯酰基]氨基苯基-2-氧代丁酸酯(KCBG47);4-(4-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-1-环己烯基)-2,4,6,8-壬四烯酰基]氨基苯氧基)-4-氧代丁酸(KCBG50);4-(4-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-1-环己烯基)-2,4,6,8-壬四烯酰基]氨基苯氧基)-氧代-己二酸(KCBG51);4-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-环己-1-烯基)-壬-2,4,6,8-四烯酰基氨基]-苯基-2-乙酰氨基-4-氨基甲酰基-丁酸酯(KCBG52);4-(4-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-1-环己烯基)-2,4,6,8-壬四烯酰基]氨基苯氧基)-氧代-庚二酸(KCBG53);4-(4-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-1-环己烯基)-2,4,6,8-壬四烯酰基]氨基苯氧基)-氧代-辛二酸(KCBG54);和4-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-1-环己烯基)-2,4,6,8-壬四烯酰基]氨基苯基-丁酸酯(KCBG60)。5.生产通式I化合物或其可药用盐的方法 其中(i)X是O、NH或S;R1和R2可以相同或不同,它们各自独立为-OH、-SH、-NH2、-COOH、-R(CH2)mCH3、-RCOCO(CH2)mCH3、-RCO(CH2)mCHCH3CH3、-RCO(CH2)mNR4CH3、-RCOCHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCH3、-RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCOOH、-RSO2CH2(CH2)mCH3、-RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3或RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2,其中各R为CH2、O、NH或S,R4是H或C1-C6烷基,且各m为0-5的整数;而R3是H;(ii)X与上述所定义的相同;R1和R3可以相同或不同,它们各自独立为-OH、-SH、-NH2、-COOH、-R(CH2)mCH3、-RCOCO(CH2)mCH3、-RCO(CH2)mCHCH3CH3、-RCO(CH2)mNR4CH3、-RCOCHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCH3、-RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCOOH、-RSO2CH2(CH2)mCH3、-RPO...
【专利技术属性】
技术研发人员:申洪植,俨守钟,鲁永钊,朴时浩,权润子,朴明顺,韩慧淑,金昭美,金东明,吴德根,朴宗燮,裴泰成,
申请(专利权)人:株式会社开备传,
类型:发明
国别省市:KR[韩国]
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