＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及用作α↓［ｖ］β↓［３］整联蛋白拮抗剂的式（Ⅰ）化合物及其药用盐以及其异构体。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及用作αvβ3整联蛋白拮抗剂的、用于药物组合物中的及通过抑制或拮抗αvβ3整联蛋白用于治疗αvβ3介导的病症的方法中的药物制剂(化合物)。
技术介绍
整联蛋白是介导细胞粘着的一组细胞表面的糖蛋白，并因此是多种生物过程中发生的细胞粘着作用的有用的介体。整联蛋白是由非共价键连接的α和β多肽亚单位组成的杂二聚物。目前，已鉴定了11个不同的α亚单位和6个不同的β亚单位。不同的α亚单位可以与不同的β亚单位结合形成不同的整联蛋白。鉴定为αvβ3整联蛋白(也称为玻联蛋白受体)已被确认是在多种病症或疾病中起一定作用的整联蛋白，这些疾病包括肿瘤转移、实体瘤生长(瘤形成)、骨质疏松、佩吉特氏病、噁性肿瘤的体液血钙过多、血管生成(包括肿瘤血管生成)、视网膜病(包括黄斑变性)、关节炎(包括类风湿性关节炎)、牙周病、牛皮癣和平滑肌细胞迁移(例如再狭窄)。此外，现已发现这些制剂可以用作抗病毒剂、抗真菌剂和抗微生物剂。因此，选择性抑制或拮抗αvβ3的化合物会对治疗这些病症有利。现已表明αvβ3整联蛋白及其它含αv的整联蛋白与一些含Arg-Gly-Asp(RGD)的基质大分子结合。含RGD序列的化合物模拟细胞外基质配体以与细胞表面受体结合。但是，还已知RGD肽总的来说对RGD依赖整联蛋白是非选择性的。例如，大多数结合αvβ3的RGD肽也结合αvβ5、αvβl和αIIbβ3。已知对血小板αIIbβ3(也称为纤维蛋白原受体)的拮抗作用阻断人血小板凝集。当治疗与整联蛋白αvβ3有关的病症或疾病时，为了避免出血副作用，开发选择性拮抗αvβ3而不拮抗αIIbβ3的化合物将是有利的。通过以下3个步骤发生肿瘤细胞的侵染1)肿瘤细胞与细胞外基质连接；2)将该基质进行蛋白质水解；及3)这些细胞移动通过被溶解的屏障。此过程可以反复发生并导致由远处原发肿瘤位点的转移。Seftor等(Proc．Natl．Acad．Sci．USA，Vol．89(1992)1557-1561)指出αvβ3整联蛋白在黑素瘤细胞侵染中具有生物功能。Montgomery等(Proc．Natl．Acad．Sci．USA，Vol．91(1994)8856-60)指出在人黑素瘤细胞上表达的整联蛋白αvβ3提高了存活信号，对细胞的编程性死亡有保护作用。通过αvβ3整联蛋白细胞粘着受体介入调节肿瘤细胞转移路径来阻止肿瘤转移将是有利的。Brooks等(Cell，Vol．79(1994)1157-1164)指出αvβ3的拮抗剂为肿瘤肿瘤形成提供了治疗手段(抑制实体瘤生长)，这是由于αvβ3拮抗剂的系统给药引起了多种组织学不同的人肿瘤的急剧退化。粘着受体整联蛋白αvβ3被鉴定为小鸡和人血管生成的标记物，于是该受体在血管生成或新血管形成中起关键作用。血管生成的特征为平滑肌和内皮细胞的侵染、迁移和增殖。αvβ3的拮抗剂通过选择性提高新脉管系统中细胞的编程性死亡抑制此过程。新血管生长或血管生成还是一些病症的原因，如糖尿病视网膜病和黄斑变性视网膜病(Adonis等，Amer．J．Ophthal．Vol．118，(1994)445-450)和类风湿性关节炎(Peacock等，J．Exp．Med．，Vol．175，(1992)，1135-1138)。因此，αvβ3拮抗剂将是治疗这些与新血管生成有关病症的有利的治疗目标(Brooks等，Science，Vol．264，(1994)，569-571)。已报道细胞表面受体αvβ3是连接骨的破骨细胞上的主要整联蛋白。破骨细胞引起骨吸收，且当此骨吸收活性超过骨形成活性时，其导致骨质疏松(骨损失)，这会造成骨折次数、残疾和死亡率的增高。已表明αvβ3拮抗剂是体外[Sato等，J．Cell．Biol．，Vol．111(1990)1713-1723]和体内[Fisher等，Endocrinology，Vol．132(1993)1411-1413]骨破碎活性的强抑制剂。对αvβ3的拮抗作用导致骨吸收的降低，因此保持骨形成和骨吸收浓度饱和活性的正常平衡。因此，提供破骨细胞αvβ3的拮抗剂是有利的，该拮抗剂能有效地抑制骨吸收，因此可用于治疗或预防骨质疏松。在平滑肌细胞迁移中αvβ3整联蛋白的作用也使其成为预防或抑制新内膜增生的治疗目标，此增生在血管手术后导致再狭窄(Choi等，J．Vasc．Surg．Vol．19(1)(1994)125-34)。通过药剂预防或抑制新内膜增生来防止或抑制再狭窄将是有利的。White(Current Biology，Vol．3(9)(1993)595-599)报告了腺病毒用αvβ3进入宿主细胞。该病毒颗粒的胞吞似乎需要该整联蛋白，该病毒染色体组透过进入宿主细胞细胞质中可能也需要该整联蛋白。因此，抑制αvβ3的化合物将会用作抗病毒剂。专利技术概述本专利技术涉及如下通式的化合物及其药用盐 其中X和Y是相同或不同的卤素基团。上述化合物可以存在多种异构体形式，且本专利技术包括所有的这些异构体形式。还包括互变异构体以及这些异构体和互变异构体的药用盐。更具体地讲，本专利技术涉及如下化合物或其药用盐 其中R是H或烷基。本专利技术的另一个目的是提供含上述化合物的药物组合物。这些化合物和组合物用于选择性抑制或拮抗整联蛋白，因此在本专利技术的另一个实施方案中涉及选择性抑制或拮抗αvβ3整联蛋白的方法。本专利技术进一步涉及治疗或抑制需要治疗的哺乳动物的与如下疾病有关的病症骨质疏松、噁性肿瘤的体液血钙过多、佩吉特氏病、肿瘤转移、实体瘤生长(肿瘤形成)、血管生成(包括肿瘤血管生成)、视网膜病(包括糖尿病视网膜病和黄斑变性)、关节炎(包括类风湿性关节炎)、牙周病、牛皮癣和平滑肌细胞迁移和再狭窄。此外，这些药物制剂可以用作抗病毒剂和抗微生物剂。专利技术详述本专利技术涉及上述式I-XVI表示的一类化合物。本专利技术优选的实施方案是下式的化合物 本专利技术还涉及含治疗有效量的上述化合物的药物组合物。本专利技术还涉及选择性抑制或拮抗αvβ3整联蛋白的方法，更具体地讲，涉及抑制骨吸收、牙周疾病、骨质疏松、噁性肿瘤的体液血钙过多、佩吉特氏病、肿瘤转移、实体瘤生长(肿瘤形成)、血管生成(包括肿瘤血管生成)、视网膜病(包括糖尿病视网膜病和黄斑变性)、关节炎(包括类风湿性关节炎)、平滑肌细胞迁移和再狭窄的方法，该方法使用治疗有效量的能达到这种抑制的上述化合物和药用载体。下面给出了本文中使用的多种术语的定义在本文中，术语“烷基”或“低级烷基”指含约1至约10个碳原子的，更优选1至约6个碳原子的直链或支链烃基。这些烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、异己基等。在本文中，术语“卤素”或“卤原子”指溴、氯或碘。在本文中，术语“卤代烷基”指在一个或多个碳原子上取代有一个或多个相同或不同的卤素基团的上述烷基。卤代烷基的实例包括三氟甲基、二氯乙基、氟丙基等。术语“组合物”在本文中指通过将一种以上物质或组份混和而成的产品。术语“药用载体”在本文中指药学上可接受的物质、组合物或载体，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包囊物质，它们携带或转运某种化学试剂。术语“治疗有效量”指引起研究者或医生所针对的组织、系统或动物的生物或医药反应的药物或药剂的量。以下为缩略语及可在本文中交本文档来自技高网...
【技术保护点】
下式的化合物及其药用盐：＊＊＊其中Ｘ和Ｙ为相同或不同的卤素基团；Ｒ是Ｈ或低级烷基。
【技术特征摘要】
US 1998-3-4 09/034,2701．下式的化合物及其药用盐 其中X和Y为相同或不同的卤素基团；R是H或低级烷基。2．选自如下的权利要求1的化合物或其药用盐 其中R是H或烷基。3．选自如下的权利要求1的化合物或其药用盐4．一种药物组合物，其中含有有效量的权利要求1的化合物及药用载体。5．一种药物组合物，其中含有有效量的权利要求2的化合物及药用载体。6．一种药物组合物，其中含有有效量的权利要求3的化合物及药用载体。7．治疗需要此治疗的哺乳动物的由αvβ3整联蛋白介导的病症的方法，该方法包括使用抑制αvβ3有效量的权利要求1所述的化合物。8．治疗需要此治疗的哺乳动物的由αvβ3整联蛋白介导的病症的方法，该方法包括使用抑制αvβ3有效量的权利要求2所述的化合物。9．治疗需要此治疗的哺乳动物的由αvβ3整联蛋白介导的病症的方法，该方法包括使用抑制αvβ3有效量的权利要求3所述的化合物。10．权利要求7的方法，其中所治疗的病症是肿瘤转移。11．权利要求8的方法，其中所治疗的病症是肿瘤转移。12．权利要求9的方法，其中所治疗的病症是肿瘤转移。13．权利要求7的方法，其中所治疗的病症是实体瘤生长。14．权利要求8的方法，其中所治疗的病症是实体瘤生长。15．权利要求9的方法，其中所治疗的病...
【专利技术属性】
技术研发人员：TE罗格斯，PG鲁敏斯基，
申请(专利权)人：GD西尔公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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