干扰素α5在制备治疗病毒性肝脏疾病的组合物中的应用制造技术

ＩＦＮα５或编码它的基因序列和／或基本上来源于它的基因序列在制备用于治疗肝病的组合物中的应用。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
干扰素α5在治疗病毒性肝脏疾病中的应用专利
本专利技术涉及干扰素α5的制品在用于治疗起源于病毒的肝脏疾病的组合物中的应用。已知干扰素α5是由健康肝脏产生的干扰素α的唯一亚型，其水平在慢性丙型肝炎中明显降低，这表明该物质可能对该疾病和其它类型的病毒性肝炎具有治疗价值。已知该干扰素的编码基因序列，使用它在不同宿主通过DNA重组技术的制品有可能研制出有效的药物，用于在不同的发展阶段治疗该类肝病。现有技术感染的细胞可以通过发送信号识别病毒的存在，该信号可以导致I型干扰素(IFNα和IFNβ)的转录和分泌。IFNα是一个通过不同基因编码的十三多肽(亚型)家族。IFNβ是通过单一基因产生的糖蛋白。不同的细胞类型可同时产生出IFNα和IFNβ(1，2)。病毒感染是产生I型干扰素的主要刺激物，尽管还有其它可以增加其合成的因素，如细菌成分，双链RNA，生长因子和其它细胞因子(1)。除了具有抗病毒作用，IFNα可以与某些细胞因子和在免疫系统(3)调控细胞生长和分化的T细胞相互作用。IFNα基因在健康个体人组织中正常表达(4)，然而特殊亚型的表达受到某些细胞类型的限制(5，6)。IFN通过病毒的诱导主要在转录水平上被调控。通过病毒诱导的细胞因子与调控IFNα基因启动子的区域相互作用发生转录的特定激活(7)。所有的IFNα和IFNβ在细胞表面具有共同的受体。对于不同IFNα亚型在受体部位的竞争性结合表明所有这些亚型在同一受体结合，-->但具有不同的亲和性(8)。对于IFNα不同亚型的生物学活性所知甚少。IFNα5和IFNβ8干扰素亚型显示具有更强的抗病毒活性。不同亚型间的抗增殖反应也不同(9)。在人类中，未刺激的外周血单核细胞表达不同的IFNα亚型(10)。病毒感染的持续性的一般机理是IFN系统的缺乏。许多病毒已发展出避免IFN的抗病毒作用的策略。具体地说，在被人免疫缺陷病毒感染的单核细胞中报道了在产生IFNα中的选择性缺陷(11)。丙型肝炎病毒(HCV)是单链RNA病毒，导致超过三分之二的被感染患者的慢性感染。被HCV感染的发病率占西方人口的大约2-3％。在欧洲的研究表明，33％的慢性HCV感染患者在之后平均小于20年的时间内发展成肝硬化(12)。这些患者中的很大一部分发展成肝癌，每年发病率为1.4％(13)。很难发现HCV感染持续性高发的原因。病毒的高速突变和与Th1相比Th2细胞因子占优势分布的产生，被认为是感染持续性高发的原因。应用IFN治疗在大约30％慢性丙型肝炎的患者中诱导持续的反应。对于应用IFN治疗导致反应或非反应的机理所知甚少。仅在慢性HCV感染中研究过IFN系统。对于慢性HCV感染没有合适的动物模型，因此，对人进行的研究只能来源于慢性丙型肝炎病理生理学和发病机理的信息。本专利技术描述了IFNα和IFNβ基因在健康对照和慢性丙型肝炎患者的肝脏和外周血液单核细胞(PBMC)中的表达。另外，我们还分析了IFNα亚型在正常肝组织和慢性丙型肝炎患者肝组织中的表达。在健康对照和慢性丙型肝炎患者的PBMC中还分析了不同IFNα亚型的表达。参考文献1.Maeyer E，Maeyer-Guignard J.lnterfercris.Zn Thomson A，等，细胞因子手册，伦敦，Academic Press Limited 1991：215-239。2.Samuel CE.，干扰素的抗病毒活性，干扰素调控的细胞蛋白及其奇怪的选择性抗病毒活性。病毒学(virology)1991；183：1-11。-->3.Tile H.，干扰素α机理的新观察：免疫调控和抗炎细胞因子，胃肠病学(Gastroenterology)1997；112：1017-1021。4.Tovey MG，Streuli M，Gresser I，Gugenheim I，Blanchard B，Guymarho J，Vignaux F和Gigou M，在正常个体器官中生产干扰素信使RNA，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1987；84：5038-5042。5.Bisat F，Raj NB，Pitha PM.，小鼠干扰素α基因的变异和特殊细胞表达在转录水平上的调控，核酸研究(Nucleic Acids Res)1988；16：6067-6083。6.Hiscott J，Cantell K，Weissmann C.，人干扰素基因的变异表达，核酸研究(Nucleic Acids Res)，1984；12：3727-3746。7.Au WC，Su Y，Raj NBK和Pitha PM.，病毒调控的干扰素A基因需要干扰素α启动子区中多个结合因子的合作，生物化学杂质(TheJournal of Biological Chemistry)1993，268：24032-24040。8.Aguet M，Grobke M，Dreiding P.，不同的人干扰素α类浴场坚守体的相互作用：与其特异性生理活性相关的结合亲和性，病毒学(Virology)1984；132：211-216。9.Foster OR，Rodrigues 0，Ghouze F，Schulte-Frohlinde D，Testa D，Liao MJ，Stark OR，Leadbeater L，Thomas HC，来源于干扰素α亚型人细胞的不同相对活性：干扰素α8具有非常高的抗病毒活性，干扰素和细胞因子研究杂质(J Interferon and Cytokine Res.)1996；16：1027-1033。10.Brandt ER，Linnane AW，Devenish RJ.，干扰素A基因在外周血液细胞分组中的表达，Br Haematol 1994；86：717-725。11.Gendelman HE，Friedman RM，Joe 8，Baca LM，Turpin JA，Dveksker G，Meltzer MS和Dieffenbach C.干扰素α制品在人免疫缺陷病毒感染的单核细胞中的选择性缺陷，实验医学杂志(The Journalof Experimental Medicine)1990；172：1433-1442。12.Poynard T，Eedossa P，Opolon P.，慢性丙型肝炎患者中肝纤维化进程的自然历史，OBSVIRC，METAVIR，CLINIVIR，和DOSVIRC组，Lancet 1997；349：825-832。-->13.Fattovich G，Giustina G，Degos F等，在补偿硬化C型中的发病率和死亡率：384名患者的回溯跟踪研究，肠胃病学，(Gastroenterology)1997；112：463-472。14.Gil B，Qian Ch，Riezu-Boi JI，Civeira MP，Prieto J.，在慢性丙型肝炎中的肝和肝外的HCV RNA链：对干扰素治疗不同类型的反应，肝脏病学(Hepatology)1993；18：1050-1054。15.Lopez S.，Reeves R，Island ML，Bandu MT，Christeff N，Doly J和Navarro S.，干扰素A基因启动子中的失活，生物化学杂志(Journal本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.IFNα5或编码它的基因序列和/或基本上来源于它的基因序列在制备用于治疗肝病的组合物中的应用。2.按照权利要求1的应用，用于制备用于治疗慢性丙型肝炎的组合物。3.按照权利要求1的应用，用于制备用于治疗病毒引起的肝硬化的组合物。4.按照权利要求1的应用，用于制备用于治疗肝细胞肿瘤的组合物。5.按照权利要求1-4任何一个的应用，其中制备的组合物用于遗传诱导干扰素α5在细胞核水平的生理合成，在患病的肝细胞中缺乏这种合成。6.按照权利要求1-4任...

【专利技术属性】
技术研发人员：赫苏斯·普列托·巴尔图埃纳，M·皮拉尔·西韦拉·穆里略，埃斯特·拉雷亚·莱奥斯，
申请(专利权)人：应用医学研究所，
类型：发明
国别省市：