使用胸腺素和聚乙二醇化干扰素治疗丙型肝炎制造技术

一种治疗丙型肝炎的方法和药物组合，包括给丙型肝炎患者施用有效量的至少一种胸腺素或有效量的至少一种胸腺素片段，同时给所述丙型肝炎患者联合施用有效量的至少一种聚乙二醇化干扰素（ｐｅｇｙｌａｔｅｄｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ）。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术主要涉及患者的丙型肝炎病毒感染的药理学治疗。一些研究表明α-干扰素(IFA)具有良好的效果。参见美国专利5,849,696。干扰素是一类天然存在的小分子蛋白质和糖蛋白，它们通过大多数有核细胞对病毒感染以及其他抗原刺激的反应而产生和分泌。干扰素使细胞能抵抗病毒感染并对细胞表现出广泛的作用。它们通过与细胞表面的特异性膜受体结合而发挥其细胞活性。已发现严重限制干扰素使用的重要因素之一是它可引起循环系统的免疫源性反应。注射干扰素的宿主可产生针对干扰素的抗体。该反应可引起类似于流感的症状，这种症状被作为干扰素的副作用进行报道；同时该反应还可引起对干扰素的破坏，从而需要更大剂量干扰素以达到治疗效果。和其它用于治疗目的的多肽一样，已发现干扰素能与实际上为非免疫源性的聚合体相结合并保存其生理学活性的重要部分。美国专利6,177,074公开了一种通过施用结合干扰素α的12,000分子量聚乙二醇(”PEG12,000-IFNα”)来治疗慢性丙型肝炎病毒感染的方法。已发现该治疗方法提供了改善的有益治疗结果，同时基本上完全减少或消除了通常与干扰素α治疗方案相伴随的不良的副反应的发生。另一类由胸腺产生的多肽免疫调节剂—胸腺素已显示出引发淋巴细胞成熟、增强T细胞功能以及促进免疫缺陷的再建立的作用。THNα1是分子量为3100的28氨基酸多肽，其具有高效的免疫活性，包括刺激α-和γ-干扰素的产生、增加巨噬细胞迁移抑制因子的产生、诱导T细胞标志以及IL-2受体的表达和增进辅助T细胞的活性。THNα1的分离、鉴别和应用记述于诸如美国专利4,079,127中。胸腺素治疗还可与干扰素治疗联合应用，由此使胸腺素的免疫系统增强作用与干扰素的抗病毒作用相结合。该
技术实现思路
公开于美国专利5,849,696。已经使用各种抗病毒剂作为单独的治疗剂，尝试性地用于治疗慢性丙型肝炎感染，它们包括阿昔洛韦、阿糖腺苷和腺嘌呤阿糖腺苷。使用这些抗病毒剂单独治疗通常不成功，这是由于这些治疗剂具有高毒性，或者在开始时对病毒复制产生一定的抑制，但未能长期维持对病毒复制的抑制作用。参见，例如Alexander，G.J.M.等人，American J.Med.(1988)，85-2A143-146。仍十分需要对丙型肝炎进行有效且较低副作用的疗法，该方法可攻击病毒并能调节免疫反应系统以及降低复发率。聚乙二醇化干扰素是结合干扰素的多聚体。结合反应可通过本领域公知的多种衔接物(linkers)来完成。优选的多聚体聚乙二醇，分子量可在300到300,000道尔顿的范围内变化。干扰素可结合一个或多个多聚体。术语“胸腺素α1”和“Tα1”是指具有美国专利4,079,137中所公开的氨基酸序列的肽，该公开内容引入本专利技术以供参考。抗病毒有效量的Tα1可以是使丙型肝炎病毒减少量的胸腺素α1，它可以是包含约0.5-100mg胸腺素α1的剂量单位。可列举的剂量是1.6和3.2mgTα1。独立剂量单位的Tα1和聚乙二醇化干扰素可以隔天对患者给药，但优选每周给药一或两次。聚乙二醇化干扰素和胸腺素α1可通过皮下注射给药。根据本专利技术该实施方案的一个方面，包含Tα1的剂量单位可按常规方式给药于患者。例如，所述剂量单位可按每日、每周、每月一次等给药。所述剂量单位可一周给药1-7次。根据一个实施方案，3.2mg Tα1每周给药两次。根据本专利技术的另一方面，包含Tα1的剂量单位的可持续给药一段时间，该剂量单位与足以减轻或消除患者的HCV感染的聚乙二醇化干扰素同时给药。在本专利技术的实践中，优选的聚乙二醇化干扰素α-2a或-2b结合物可给药于丙型肝炎病毒感染的患者。优选使用PEG-IFNα-2a。治疗丙型肝炎的聚乙二醇化干扰素的给药量是基于多聚化结合物中干扰素的活性来确定的。该剂量在与Tα1联合给药时足以明显影响阳性临床反应，同时可维持副作用的降低的量。在优选的实施方案中，根据聚乙二醇化干扰素的活性，可以给药的聚乙二醇化干扰素α的量在至少约0.25μg-900μg的范围内变化，所述给药量可通过单个的或分开的剂量施用。所述给药量可每周给药至多7次，但优选每周给药1或2次。可与Tα1联合给药一段较长的时间，优选通过皮下注射给药24周。给药方法可以是静脉内、皮下、肌内或任何其它可接受的方法。根据随访医师的评判，给药的量和使用的治疗方案必然要取决于被治疗患者的年龄、性别和病史、以及嗜中性粒细胞的数量(如嗜中性粒细胞减少症的严重程度)、具体病症的严重程度和患者对治疗的耐受程度(通过局部毒性和系统性副作用表征的)。在开始筛选嗜中性粒细胞数量期间可确定剂量和频率。在举例的实施方案中，Tα1通过皮下注射，以药物剂量单位形式每周给药两次，所述剂量单位形式的剂量范围为约0.5-4.5mg，优选约1.6-3.2mg(如约3.2mg)。在对患者的联合给药中，每日一次给药约0.25-900μg聚乙二醇化干扰素。虽然优选的实施方案提及聚乙二醇化干扰素α，但本专利技术中也可使用其它抗HCV有效的干扰素，如β和γ-干扰素。根据本专利技术的另一实施方案，包含Tα1的剂量单位可连续施用一段时间，同时施用可有效减少或消除患者HCV感染的聚乙二醇化干扰素，以及至少一种抗病毒剂。属于嘧啶核苷类似物的本专利技术抗病毒剂包括ddI、ddC、AZT和FIAU(氟-碘-阿糖呋喃-尿嘧啶，fluo-iodo-arabinofuranosyl-uracil)(参见下表A)。属于嘌呤核苷类似物的本专利技术抗病毒剂包括阿昔洛韦、利巴韦林、更昔洛韦和阿糖腺苷(参见下表A)。AZT、ddC、ddI和FIAU作为多核苷酸链的终止子。同样，阿昔洛韦和其它嘌呤类似物也作为多核苷酸链的终止子。这些类似物以假冒底物(faulty substrates)的形式起作用，由此阻止DNA转录。利巴韦林的作用模式很可能是干扰病毒mRNA，由此抑制病毒复制。本专利技术的抗病毒剂以适合的药物剂型给药。本专利技术的嘧啶核苷类似物可以以有效病毒抑制剂量并按照适合于疾病的严重程度和临床因素的方案通过静脉或口服给药于丙型肝炎感染者。但当与胸腺素联合给药时，根据下面列出的临床参数和测试可针对被治疗者设计较低的每日剂量。本领域专业技术人员根据患者的临床症状和下面讨论的参数，无需过度的实验，就能设计出剂量。“抑制有效量的”抗病毒药物或物质是抑制HCV病毒复制的量的药物，所述的抑制可通过采用例如PCR或本领域已知的其他方法所测定的血液中病毒DNA的降低来衡量。在一个特别优选的实施方案中，抑制有效量的利巴韦林是联合化疗方案中包括的抗病毒剂。按照优选的实施方案，包含利巴韦林的剂量单位包括约100-2000mg，优选400-1800mg的剂量，所述剂量单位与Tα1一起给药，其中利巴韦林和聚乙二醇化干扰素可有效减少患者的丙型肝炎病毒。更为优选的是，利巴韦林的给药剂量为800-1200mg。包含抗病毒剂的剂量单位可定期给药于患者，例如该剂量单位可每日给药一次、一次以上(如，每日两次、三次或更多次)，每周、每月给药等。最优选的是，剂量单位每日给药三次。抗病毒剂剂量单位可给药一段较长的时间，该剂量单位与胸腺素α1和有效减轻或消除患者HCV感染的聚乙二醇化干扰素一起给药。优选地，这种给药持续至少约6个月，最优选约6-12个月。在本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗丙型肝炎的方法，包括给丙型肝炎患者施用有效量的至少一种胸腺素或有效量的至少一种胸腺素的片段，以及给所述患者联合施用有效量的至少一种聚乙二醇化干扰素。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：艾尔费雷德R鲁道夫，
申请(专利权)人：希克龙制药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]